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Toxicidad de los tratamientos oncológicos

Índice del artículo

OTRAS MOLÉCULAS
IMATINIB MESYLATO
Imatinib es un inhibidor selectivo de la señal de trasnducción capaz de inhibir los receptores de tirosin-kinasa BCR-ABL, C-KIT y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) .Los efectos secundarios más frecuentes producidos por Imatinib son36:
 
6.1.1 Toxicidad no hematológica
El Rash fue el efecto adverso reportado en todos los estudios analizados con frecuencia 20-66%, siendo unos de los efectos no hematológicos más frecuentes. Además del Rash se han objetivado otras toxicidades cutáneas asociadas al tratamiento con Imatinib, como son: la hiperpigmentación o hipopigmentación de la piel y el cuero cabelludo, la siringometaplasia escamosa ecrina, la pitriasis rosada de Gilbert y el riesgo más elevado de sufrir infección por herpes zoster.
 
La toxicidad gastrointestinal más frecuentemente asociada al tratamiento con Imatinib fueron: nauseas (43-55%), diarrea (25-32%); vómitos (17-41%), dispepsia (18%) y estreñimiento (8.5%) de los pacientes.
 
El edema superficial, generalmente periorbitario es el efecto secundario más frecuentemente observado en los pacientes tratados con Imatinib. Aparece en 13-50% de los mismos. Otros edemas menos frecuentemente observados son: derrame pericárdico, edema pulmonar, ascitis, anasarca y edema cerebral.
Las algias son también efectos adversos frecuentemente asociados al tratamiento con Imatinib, consistente en dolor abdominal (27%), artralgias (13-28%), mialgias (21%) y dolores óseos.
 
Toxicidad hematológica
La toxicidad hematológica más frecuentemente observado: neutropenia 37.6%, trombocitopenia 20.4% y anemia 9.3%.
 
INHIBIDORES DE M-TOR (TEMSIROLIMUS, EVEROLIMUS)
 
Los efectos tóxicos más frecuentemente observados37 (> 30%) en el tratamiento con ambos inhibidores fueron: rash, astenia, mucositis, nauseas, edemas y anorexia: La alteraciones de laboratorio más frecuentes (> 30%) fueron: anemia, hiperglucemia, hiperlipemia e hipercolesterolemia37.
 
Reacciones de hipersensibilidad: manifestadas como anafilaxia, disnea, flushing y dolor precordial, son el efecto secundario más frecuentemente asociado con la infusión de Temsirolimus, siendo necesario premeditar al paciente con antihistamínicos (difenhidramina) 30 minutos antes de la infusión.
 
Rash cutáneo: Toxicidad más común, apareciendo en 47-76% de los pacientes tratados con Temsirolimus y en 25-50% de los tratados con everolimus.
Características: Inicio primeras 2 semanas.Rash maculo-papular o  acneiforme. En ocasiones: xerosis, eccema, cambios en  color de  piel.Puede haber o no prurito.
 
Manejo:
Prevención: crema emoliente con fotoprotección.
Tratamiento exfoliante:
o    Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico
o    Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico
Antibiótico:
o    Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico.
o    Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día
Si no hay mejoría: Tto vía oral con:
o    Doxiciclina 100mg/24h 12 ss
o    Minociclina 100mg/12h  12 ss
Si prurito: anti-histamínicos VO

Mucositis: Aparición temprana: 1ª semana de 1ª dosis. Dosis de pendiente. Se caracteriza por lesiones aftosas, pequeñas y superficiales con un halo eritematoso periférico. Localizada frecuentemente en  labios, lengua  y paladar blando. No pseudomembrana, típica de mucositis por QT o RT.
Manejo:
o   Medidas generales
o   Tratamiento:
•      Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o
•      Dexametasona 0.1 mg/mL sol  2veces/día.         
o   Si sobreinfección fúngica:
•      Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol.
o   G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento
 
Toxicidad gastrointestinal en forma de mucositis o diarrea apareció en el 30-40% de los pacientes pero menos del 3% presentaron grado 3-4. El tratamiento de la diarrea es similar al del resto de fármacos: adecuada hidratación, dieta astringente, loperamida…
 
La astenia apareció en el 50% de los pacientes tratados con ambos fármacos, de los cuales el 11% presentaron grado 3-4.
 
Neumonitis intesrticial: se ha objetivado hasta 29% de los pacientes tratados con Temsirolimus37 y 13% de los tratados con everolimus, siendo hasta un 15% grado 3-4 en el tratamiento con Temsirolimus que solo se objetiva en un 3% con everolimus38.  
 
Característicamente suele aparecer  tras 3 meses de tratamiento y la mayoría son asintomáticas.Loa síntomas más comunes son: tos, disnea y fatiga.
 
Desde el punto de vista radiológico se caracteriza por Opacidades en “vidrio deslustrado,. reticulares y/o  consolidaciones que afectan a más de  1 lóbulo y predominan los inferiores (subpleural). Es menos frecunete el patrón peribroncovascular.

Tratamiento:  

NEUMONITIS
GRADO 1
ASINTOMÁTICA
GRADO 2
Tos leve-moderada
GRADO 2
TOS moderada-severa
GRADO 3 -4
INGRESO, UCI
MONITORIZACIÓN
Clínica:  2 sem
Clínica: 2 sem
Rx tórax: 4 sem
Clínica: 1sem
Rx: 2 semanas
 
TRATAMIENTO
No ajuste dosis
Igual; No ajuste
Peor: ajuste dosis
Reducción dosis
No mejoría: corticoides
CORTICOIDES IV
RETIRADA M-TOR
 
TRASTORNOS METABÓLICOS:
 
Hiperglucemia: El uso de Temsirolimus se asocia con un 89% de elevación de la glucosa sérica de los cuales 26% presentaron hiperglucemias mantenidas y un 50% durante el tratamiento con everolimus, pero siendo < 12% grado 3-4. Importante valorar las cifras de glucemia del paciente antes y durante el tratamiento, educación sobre estilo de vida saludable, síntomas y control de glucemias y avisar al mismo de la probable necesidad de modificación de antidiabéticos orales o insulina, si se trata de un diabético conocido37.
 
Hiperlipemia: El uso de Temsirolimus se asocia con aumento de las cifras de colesterol y triglicéridos del 24-27%, siendo superior con el uso de Everolimus38 hasta 75% , siendo 1% grado 3-4. Importante valorar las cifras de colesterol y triglicéridos previo al comienzo del tratamiento y cada3-4 semanas, durante el mismo.
 
INHIBIDORES DE PROTEOSOMA (BORTEZOMIB)
 
Las principales toxicidades obtenidas de los estudios pivotales fueron: la astenia (61 %), diarrea (57 %), estreñimiento (42 %), neuropatía periférica (36 %), trombocitopenia (35 %), pirexia (35 %), vómitos (35 %)  y anemia (26 %).
 
Como toxicidad reseñable con el uso de bortezomib, destacar la reactivación de la infección por virus herpes zoster y herpes simple, documentada en un 13 % de los pacientes que recibieron este tratamiento.
 
INHIBIDORES DE B-RAF (VEMURAFENIB)
 
Vemurafenib está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva.
 
Las prinicipales toxicidadades asociadas al tratamiento con vemurafenib en los ensayos clínicos fueron: cutáneos, artralgia y astenia. Se objetivaron reacciones cutáneas de fotosensibilidad grado 2-3 hasta en el 12% de los pacientes39.
 
Carcinomas cutáneos: Se han notificado casos de Carcinoma de células escamosas en pacientes tratados con vemurafenib. La incidencia en todos los estudios fue aproximadamente del 20%. La mayoría de las lesiones extirpadas, analizadas por un laboratorio central independiente para su evaluación patológica, fueron clasificados como un subtipo de carcinoma de células escamosas (CCE)- queratoacantoma o caracterizados como queratoacantoma mixto (52%). Se manifestó normalmente al comienzo del tratamiento con un tiempo medio hasta la primera aparición de entre 7 y 8 semanas. Los casos fueron normalmente tratados mediante una simple extirpación quirúrgica y los pacientes generalmente continuaron con el tratamiento sin modificar la dosis.
 
Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado reacciones graves asociadas con vemurafenib incluyendo anafilaxia. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento.
 
Prolongación del intervalo QT: puede dar lugar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo Torsade de Pointes. No se recomienda el tratamiento con vemurafenib en pacientes con alteraciones no corregibles de los parámetros electrolíticos (incluyendo el magnesio), con síndrome de QT largo o que están tomando medicamentos, de los que se conoce que prolongan el intervalo QT25.

Antes del tratamiento con vemurafenib, después de un mes de tratamiento y tras la modificación de la dosis, se debe controlar el electrocardiograma (ECG) y los electrolitos (incluyendo el magnesio) en todos los pacientes.

INHIBIDORES ALK (CRIZOTINIB)

Crizotinib es una molécula pequeña, inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). Crizotinib inhibe también la actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, c-Met).
 
Indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.
 La reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes (>20%) obtenidas de los pacientes  que participaron en los ensayos fueron trastornos de la visión, náuseas, diarrea, vómitos, edema, estreñimiento y cansancio. Las reacciones adversas de grado 3 ó 4 más frecuentes (≥3%) en ambos estudios fueron aumento de la ALT y neutropenia40.
 
Destacar que presentaron trastornos de la visión, tales como diplopia, fotopsia, visión borrosa, alteración de la visión y moscas volantes, 61% de los pacientes del estudio A y el 57% de los pacientes del estudio B. Estos eventos se notificaron como leves (96%), moderados (3%) y graves (<1%) con una mediana de tiempo hasta el comienzo de 15 días en el estudio A y de 6 días en el estudio B.
 
Se debe destacar por su gravedad, que Crizotinib se ha asociado a casos de neumonitis de carácter grave, potencialmente mortal o mortal relacionada con el tratamiento, con una frecuencia del 1% en cada uno de los estudios. Todos estos casos se produjeron en el plazo de los 2 meses siguientes al comienzo del tratamiento. Se debe monitorizar a los pacientes con síntomas pulmonares indicativos de neumonitis. Debe interrumpirse el tratamiento si se sospecha neumonitis.
 
Se ha observado prolongación del intervalo QTc, que puede dar lugar a un incremento en el riesgo de taquiarritmias ventriculares (por ejemplo, Torsade de Pointes) o muerte súbita. El riesgo de prolongación del intervalo QTc puede aumentar en pacientes en tratamiento concomitante con antiarrítmicos y en pacientes con enfermedad cardiaca relevante pre-existente, bradicardia o alteraciones electrolíticas.
 
TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB
 
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino, cuya diana molecular a la que se une es el antígeno CD20. Rituximab produce una rápida eliminación de la circulación de las células B, de tal forma que los niveles de células B tardan una media de 12 meses en volver a la normalidad tras finalización del tratamiento.
 
En conjunto, la toxicidad del rituximab en combinación con quimioterapia es bien tolerada, y a excepción de la reacción infusional y la mayor toxicidad hematológica, no añade mucha más toxicidad relevante al régimen de quimioterapia utilizado33.
REACCIÓN INFUSIONAL
 
La reacción infusional asociada a Rituximab de intensidad leve-moderada, y que consiste en fiebre y escalofríos, ocurre en la mayoría de pacientes durante la perfusión del fármaco; de hecho, se ha objetivado hasta en el 77 % de los mismos durante la primera infusión, disminuyendo en subsiguientes infusiones, siendo del 14 % en la octava.
 
Otros síntomas frecuentes que pueden ocurrir durante la infusión de Rituximab son:náuseas, astenia, hipotensión, prurito, cefalea, broncoespasmo, rinitis, mialgias y urticaria. Generalmente, ocurren entre los 30 y los 120 minutos tras haber iniciado la infusión, y se resuelven disminuyendo la velocidad de perfusión o interrumpiendo la misma, precisando en ocasiones de medidas de soporte farmacológico. 
 
INFECCIONES
 
Rituximab induce depleción de células B en el 70 a 80 % de los pacientes con LNH, asociándose con una disminución de inmunoglobulinas séricas en un mínimo número de ellos. Es por eso, que el tratamiento con Rituximab, puede predisponer a infecciones.
 
La incidencia de eventos infecciosos fue del 31 %. Procesos infecciosos graves (grado 3 o 4) incluyendo sepsis, se dieron en un 2 % de pacientes.
 
Especial atención y cuidado se ha de tener en pacientes hepatitis B positivos, ya que se han registrado casos de reactivación de virus de hepatitis B, con hepatitis fulminante y fallo hepático, tras el tratamiento con Rituximab, siendo la mediana de tiempo de diagnóstico de hepatitis de 4 meses tras el inicio de Rituximab36. Es por ello que los pacientes portadores de VHB (virus hepatitis B) deberían ser seguidos y monitorizados analíticamente durante el tratamiento y varios meses después de finalizarlo. Ante aparición de reactivación de VHB, el tratamiento con Rituximab deberá ser interrumpido inmediatamente e iniciarse la terapia antiviral correspondiente33.