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Toxicidad de los tratamientos oncológicos

Índice del artículo

FARMACOS INHIBIDORES DE MECANISMOS DE INMUNOTOLERANCIA
ANTICUERPOS ANTI CTLA-4 (IPILIMUMAB Y TREMELIMUMAB)
 
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal (IgG1κ) anti-CTLA-4 completamente humano, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.
 
Diversos estudios de pool de pacientes de ensayos de fase I a III han demostrado que los efectos adversos inmunológicos ocurren hasta en un 65% de los pacientes en cualquier grado, siendo la mayoría de estos efectos de grado leve o moderado y con una mortalidad inferior al 1%34.
 
Los órganos diana de esta toxicidad son fundamentalmente el tracto gastrointestinal, el hígado, la piel y los órganos endocrinos34. Además existe un patrón temporal de aparición de estos efectos adversos:
  • PIEL: Tras 2-3 primeras semanas de tratamiento
  • GI y HEPATICO: 6-7 semanas de tratamiento
  • ENDOCRINOPATÍAS: a las 9 semanas 
Los efectos adversos grado II a IV se resuelven en el 90% de los casos en un periodo no superior a tres meses con excepción de las endocrinopatías que a veces son definitivas.
El manejo general de las toxicidades autoinmunes asociadas a tratamientos anti CTLA-4 es común a todas:
  • LEVES: tratamiento sintomático
  • LEVES PERSISTENTES O MODERADOS: Corticoides dosis bajas  y salta dosis
  • GRAVES: corticoides dosis altas u otros inmunosupresores y fin de tratamiento 
TOXICIDAD CUTÁNEA
La toxicidad cutánea es la más frecuentemente reportada en los pacientes tratados con ipilimumab, apareciendo hasta en un 65% de los casos.
 
Características:
 
- Aparece tras 3-4 semanas de tratamiento
-  Clínica: lesiones maculo-papulares muy pruriginosas
- 2.5% muy graves (Sdr. Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica o necrosis cutánea)

TRATAMIENTO:
TOXICIDAD LEVE O MODERADA
 
Cremas hidratantes
Antihistamínicos orales
Cremas esteroides baja concentración

TOXICIDAD GRAVE (G3)
Corticoides sistémicos
Retirada del fármaco
 
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
 
El bloqueo de CTLA-4 ocasiona una alteración de la regulación de la inmunidad de la mucosa gastrointestinal que ocasiona diarrea y colitis e incluso alteraciones en otros puntos del aparato digestivo. La afectación fundamental es del colón descendente. Histológicamente se observa un infiltrado neutrofilico en el 46% de los pacientes, linfocitico en el 15% o mixto en el 38% de los enfermos.
 
La diarrea se observa en el 44% de los pacientes que reciben dosis de 10 mg/kg, con diarrea de grado III a IV en el 18% de los pacientes. En el estudio de registro de la dosis de 3 mg/kg en segunda línea, la toxicidad gastrointestinal ocurrió entre el 29 y 32.1% siendo de grado III o superior del 5.8 al 7.6%.
 
 Los pacientes se presentan con diarrea, dolor abdominal, rectorragia y aumento de la frecuencia de deposiciones, en ocasiones se asocian otras complicaciones como esofagitis, gastritis o yeyunitis. La colonoscopia muestra ulceras mucosas en los casos severos34.
 
En la evaluación de estos pacientes con diarrea se realizará diagnóstico diferencial con otras causas como infecciones o enfermedad intestinal inflamatoria y se determinara la enterotoxina del Clostridium difficile.
 
TRATAMIENTO:
  • DIARREA LEVE: Reposición HE y antidiarreicos
  • DIARREA PERSISTENTE O MODERADA (G2): interrumpimos tto y tto sintomatico. Si persiste CORTICOIDES dosis bajas
  • DIARREA G3-4: STOP tto. Corticoides IV altas dosis y si no mejoría Infliximab
TOXICIDAD HEPÁTICA
  • Aparece en un 3 a 9% de los pacientes tratados siendo de grado III o superior en el 1% de los casos .
  • Clínicamente suele manifestarse como elevación asintomática de las transaminasas o la bilirrubina aunque en ocasiones esto se acompaña de síntomas sistémicos como fiebre o malestar34.
  • El manejo correcto de estos enfermos requiere que se excluyan otras causas de enfermedad hepática como la progresión de la enfermedad, las infecciones víricas, la hepatopatía etílica…
TRATAMIENTO:
 
En los casos de toxicidad grado I a II se omitirá el ipilimumab hasta que se resuelva y se administraran esteroides a dosis  bajas al menos durante 30 días (48).
 
En las toxicidades grado III a IV se finalizara el tratamiento con ipilimumab y se administraran corticoides a dosis altas por via intravenosa.
 
ENDOCRINOPATIAS
 
Son muy raras y se pueden manifestar desde síntomas leves e inespecíficos llegando hasta complicaciones potencialmente mortales. Puede aparecer hipotiroidismo, hipertiroidismo asociado a tiroiditis, hipopituitarismo, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal e hipogonadismo34.
 
La hipofisitis es el trastorno endocrinológico más frecuentemente asociado a ipilimumab ocurriendo en entre un 1 y un 6% de los pacientes que reciben tratamiento34. Se supone que es producida por la infiltración linfocítica de la hipófisis seguida del daño a las células productoras de hormonas. Clínicamente se manifiesta por cefalea, mareo, debilidad y alteraciones visuales y se suele producir más allá de seis semanas después de haber comenzado el tratamiento con ipilimumab. La IRM con gadolinio muestra un hipófisis aumentada de tamaño y heterogénea siendo estos hallazgos inespecíficos .
 
Las toxicidades de grado I a II sin crisis adrenal y mínimamente sintomáticas se pueden vigilar de forma estrecha o bien comenzar con dexametasona a dosis de 16 mg junto con terapia hormonal sustitutiva según las necesidades como se hace en las de grado III o superior. La mediana de tiempo hasta la resolución puede ser superior a 20 semanas y por tanto el tratamiento sustitutivo necesario durante ese prolongado periodo de tiempo. Aunque algunos pacientes recuperan la función hipofisaria en algunas ocasiones la toxicidad es irreversible.
 
TOXICIDAD DE LOS ANTICUERPOS ANTI PD-1
 
Anti-PD-1 es un anticuerpo completamente humano que se dirige contra el receptor inhibidor expresado en los linfocitos T activados, llamado PD-1 o muerte programada-1. Todavía pendiente de completar estudios clínicos.
 
En los ensayos fase I y II realizados hasta el momento se ha observado que la toxicidad de este grupo de fármacos es muy similar a la de ipilimumab. Los efectos adversos atribuibles al tratamiento que aparecieron con más frecuencia fueron, fatiga, rash, diarrea, prurito, pérdida de apetito y nauseas35. Los efectos adversos de grado III-IV que se consideraron relacionados con autoinmunidad fueron, neumonitis, vitíligo, colitis, hepatitis, hipofisitis y tiroiditis. El manejo la hepatitis y de la diarrea fue similar al realizado con ipilimumab con interrupción del tratamiento y glucocorticoides cuando eran necesarios. En el caso de las encocrinopatias además se añadió tratamiento hormonal sustitutivo. La neumonitis apareció en un 3% de los pacientes siendo de grado III o IV en un 1%35.