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Toxicidad de los tratamientos oncológicos

Índice del artículo

TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS
GENERALIDADES
El VEGF es un factor predominantemente proangiogénico, que se une a varios receptores endoteliales, principalmente VEGFR-1 y VEGFR-2, desencadenando una cascada de señalización intracelular que permite la proliferación endotelial y la angiogénesis.
 
El VEGF juega un papel fundamental en diversos procesos fisiológicos como la cicatrización de las heridas y el mantenimiento de la integridad de la mucosa, por ello, su inhibición puede desembocar en distintos efectos adversos, poco frecuentes con los tratamientos quimioterápicos clásicamente utilizados2.  Las moléculas que se dirigen específicamente frente a la vía de señalización del VEGF aprobadas actualmente por la FDA y EMEA para el tratamiento de distintos tipos de tumores:
 
- Bevacizumab: anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que se une al VEGF, evitando su unión al receptor endotelial VEGFR-1 y VEGFR-2. I
- Pequeñas Moléculas Inhibidoras de múltiples receptores tirosin-kinasa (VEGFR-1,2 y 3, PDGFR, KIT, RET, FLT3): Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib, Regorafenib.
 
La principal diferencia entre estos dos grandes grupos de fármacos es la disponibilidad oral de los inhibidores TK frente a los VEGF, que sólo pueden utilizarse por vía intravenosa.
 
HIPERTENSIÓN Y EVENTOS CARDIOVASCULARES
 
Hipertensión
Es un efecto de clase de todos los inhibidores de la angiogénesis, tanto de los anticuerpos monoclonales como de los ITK. Es consecuencia del papel principal del VEGF en regular el tono vasomotor y el mantenimiento de la tensión arterial.

Tabla 5: INCIDENCIA DE HIPERTENSIÓN Y ANTIANGIOGÉNICOS
FARMACO                  
HTA cualquier grado  
HTA G3-4
Bevacizumab
32% (26-36%)  
11-16%
Sunitinib
30%
10,3%
Sorafenib
8-14%
4-5%
Pazopanib
40%
4%
Axitinib
58%
15%
Regorafenib                
30.4%
7.6%
 
RECOMENDACIONES GENERALES:
  • Evaluar la TA basal antes de comenzar el tratamiento
  • En caso de HTA basal el paciente debe estar controlado antes de iniciar el tratamiento
  • Recomendar ESTILO DE VIDA SALUDABLE: ejercicio físico, controlando peso y alcohol moderado
  • Informar de la posibilidad de HTA durante el tratamiento y la necesidad de monitorizar durante el mismo
  • Formar sobre signos y síntomas de HTA y medir con regularidad 
El tratamiento de la hipertensión secundaria al uso de agentes antiangiogénicos, y teniendo en cuenta el mecanismo fisiopatológico de actuación de los mismos,vasoconstricción, consiste en drogas vasodilatadoras. Son de elección: los IECAs, ARA-II o los antagonistas del Calcio.
 
En el caso de que con la utilización de dos fármacos antihipertensivos a dosis máximas no sea suficiente para la normalización de cifras, o que la hipertensión se acompañe de signos y síntomas de daño orgánico, el tratamiento con inhibidores de angiogénesis deberá ser interrumpido15.
 
Proteinuria
 
De forma extraordinaria, el uso de inhibidores de angiogénesis puede desembocar en un síndrome nefrótico o necesitar de hemodiálisis, pero objetivar proteinuria asintomática en los pacientes tratados con estas nuevas drogas no es infrecuente, sobre todo asociado al uso de Bevacizumab.
 
En la práctica diaria, los pacientes que estén siendo tratados con Bevacizumab requieren monitorización mensual de su proteinuria en orina de 24 horas, de manera que ante aumento progresivo de la proteinuria es necesario la reducción de la dosis de tratamiento y si la proteinuria en orina es mayor a 2 g/24 horas, la interrupción del mismo.
 
Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascular
 
Existe un alta incidencia de accidentes isquémicos transitorios (AITs), accidentes cerebrovasculares (ACVs), angina de pecho e infartos de miocardio en pacientes en tratamiento con inhibidores de la angiogénesis, a menudo asociado a hipertensión y daño microvascular largamente mantenido en el tiempo.
 
Los factores de riesgo más importantes asociados al desarrollo de estos eventos son: la edad superior a 65 años, presentar una historia previa de este tipo de patología y desde el punto de vista fisiopatológico parece ser que el daño endotelial es básico.
 
Aunque hay datos suficientes para afirmar que el tratamiento anticoagulante combinado con Bevacizumab es seguro, ante la aparición de  cualquier evento tromboembólico atribuible a un inhibidor de angiogénesis, las recomendaciones actuales consisten en la interrupción inmediata del tratamiento16.
 
HEMORRAGIA
 
El VEGF tiene un papel fundamental en mantener la integridad de los tejidos y la reparación de las heridas, de modo que su inhibición puede interferir en estos procesos fisiológicos, facilitando un retraso en la cicatrización y favoreciendo complicaciones hemorrágicas, así como permitiendo que la integridad tisular se vea amenazada (mucositis).
 
Debido al retraso producido por Bevacizumab en el proceso de cicatrización de las heridas, no debe usarse dentro de los siguientes 28 días de realización de cirugía mayor16.
 
El tratamiento con Bevacizumab aumenta el riesgo de hemorragia, habitualmente se trata de episodios de hemorragia menor (grado 1) como epistaxis, que aparecen en un tercio de los pacientes tratados. Sin embargo, en determinados pacientes puede aparecer hemoptisis masiva, por ello, Bevacizumab no debe administrarse nunca en pacientes con historia reciente de hemoptisis de más de media cucharada de sangre roja.
 
Otros eventos hemorrágicos menos frecuentes son: hemorragia gastrointestinal, subaracnoidea e ictus hemorrágico. Sin embargo, no podemos afirmar que la presencia de metástasis cerebrales aumente el riesgo de sangrado con el uso de antiangiogénicos, ya que en todos los estudios los pacientes con metástasis cerebrales han sido excluidos.
 
Evidentemente, en el manejo de estas hemorragias severas, una vez resuelto el proceso agudo, es obligatoria la interrupción del tratamiento.
 
PERFORACIÓN
 
El uso de inhibidores de la angiogénesis aumenta el riesgo de perforación gastrointestinal (gástrica, intestino delgado o colon). Típicamente se manifiesta como un abdomen agudo, por ello la exploración meticulosa y repetida del paciente con dolor abdominal que está siendo tratado con inhibidores de angiogénesis es obligatoria.
 
Aunque el mecanismo fisiopatológico no se conoce, sí se han identificado una serie de factores de riesgo: el uso de AINEs, la enfermedad inflamatoria crónica, presentar úlcera gástrica, haber tenido cirugía reciente, haber recibido radioterapia abdominal o tener un cuadro oclusivo secundario al crecimiento tumoral.
 
Se han descrito casos de perforación intestinal tanto con anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab) como con ITK del VEGFR (Sunitinib, Sorafenib), disponiéndose de datos de tasas de perforación con el uso de Bevacizumab en torno al 2 % de los pacientes tratados16.
 
En cualquier caso, ante la aparición de un evento de estas características, se ha de interrumpir inmediatamente el tratamiento.
 
MUCOSITIS y DIARREA
 
El VEGF, como se ha referido anteriormente, tiene un papel fundamental en el mantenimiento y la integridad de los tejidos, así como en la reparación de la mucosa dañada. Por ello, su inhibición puede llevar a lesiones en la mucosa del tracto digestivo Hay una llamativa diferencia de este tipo de toxicidad entre ITK de VEGFR y anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab). Parece ser que la alta tasa de mucositis con ITK se debe a la supresión del efecto local que el VEGF ejerce sobre la mucosa del tracto digestivo. De este modo, la incidencia de diarrea con Sunitinib fue del 29% (un 3 % era grado 3-4)19, y del 58% para Sorafenib20.  En ocasiones se trata de estomatitis funcional sin lesiones aparentes que mejoran durante el descanso.
 
Importante: Higiene bucal y enjuagues con colutorios sin alcohol o anestésicos tópicos.
 
En el caso de diarrea, es importante:
  • EDUCAR A PACIENTE: manejo dietético y médico
  • Evitar laxantes, fibra y otros factores que contribuyen
  • Responde bien a hidratación y antidiarreicos (loperamida)
  • Grado 3-4: interrumpir hasta resolución 
ASTENIA
 
La administración de inhibidores de la angiogénesis (tanto ITK de VEGFR como anticuerpos monoclonales anti-VEGF) se asocia con astenia de intensidad leve a moderada, o incremento de su intensidad. Se considera uno de los efectos secundarios más frecuentes en los pacientes tratados con ITK con una frecuencia de aparición del 73% en los pacientes tratados con Sorafenib20, del 51% en los tratados con Sunitinib19-22, del 52% de los tratados con Axitinib23, >30% con Regorafenib18 y del 14% en los tratados con Pazopanib24 pero con una incidencia de astenia G3-4 inferior al 10% en todos los casos.
 
Aparece entre 2º-3ª semana, puede desaparecer durante el descanso de tratamiento  (en caso sunitinib). Es importante evaluar de forma periódica otras causas: hipotioridismo, anemia, hipofosfatemia, dolor, insomnio, depresión y reducir la dosis si AFECTA A CALIDAD DE VIDA
 
HIPERTRANSAMINASEMIA
 
Ambos agentes, tanto los ITK de VEGFR como los anticuerpos monoclonales anti-VEGF, pueden producir elevación de cifras de transaminasas, y a veces, hepatotoxicidad limitante de dosis.
 
Aunque el mecanismo fisiopatológico no está totalmente estudiado, sí que es conocida la función del VEGF en la integridad estructural y funcional del hígado.
 
Ante cualquier grado 3 o 4 de hipertransaminasemia es obligatorio interrumpir el tratamiento, casi siempre son hipertransaminasemias reversibles, y en caso de proseguir el tratamiento se requerirá reducción de dosis del fármaco causante.
 
En el estudio fase III de Regorafenib en cáncer de colon (CORRECT) se describieron 3 casos de lesión hepática grave con desenlace fatal (0.3%), En estos pacientes la disfunción hepática se inició dentro de los 2 primeros meses de tratamiento y se caracterizó por un patrón de lesión hepatocelular con elevaciones de las transaminasas  más de 20 veces el límite de la normalidad, seguidas de un aumento de la bilirrubina. Las biopsias hepáticas de 2 pacientes mostraron necrosis hepatocelular con infiltración por células inflamatorias18.
 
COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS
 
El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) con una incidencia de < 0.1 % ha sido descrito con el uso de Bevacizumab. Se trata de un trastorno neurológico que se puede manifestar como cefalea, letargia, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos consecuencia de edematización de la sustancia blanca posterior. Frecuentemente se asocia a hipertensión moderada o severa pero no es preciso para el diagnóstico, el cual se hará mediante técnica de imagen con IRM.
 
Ante la aparición de RPLS, se debe interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la angiogénesis, e iniciar el tratamiento antihipertensivo. Los síntomas suelen mejorar y resolverse en unos días, aunque en algunos pacientes pueden quedar secuelas neurológicas18.
 
SÍNDROME DE MANO-PIE (EDPP)
 
La eritrodisestesia palmoplantar (EDPP) o síndrome de mano-pie, se define como eritema doloroso, a menudo precedido de parestesias en palmas de las manos y plantas de los pies, que puede aparecer como efecto secundario con el uso de ITK de VEGFR (tanto con Sunitinib19-22 como con Sorafenib20 y Regorafe-nib18 y menos frecuente con Pazopanib24), no asociándose con el uso de anticuerpos monoclonales anti-VEGF.
 
Se caracterizan por Lesiones hiperqueratósicas en zonas de presión: molestas y dolorosas, tras 3-4 semanas de tratamiento.
 
MEDIDAS PREVENTIVAS:
  • Antes de iniciar el tratamiento: exploración de pies (podólogo para hiperqueratosis)
  • Evitar fricción en áreas de presión e irritantes
  • Cremas solares y evitar ropa ajustada
  • Tomar el tratamiento de tarde disminuye severidad 
El tratamiento consiste en la aplicación de compresas frías, tratamiento con corticosteroides, vitamina B6, vitamina E y Dimetil-sulfóxido al 99% tópico.
  • GRADO 1: Cremas emolientes, queratinolíticos y ácido salicílico. No modificar dosis
  • GRADO 2: reducir dosis. Anestésicos o corticoides tópicos. Analgesia para dolor
  • GRADO 3: Interrumpir y reevaluar a los 7 días. Si desaparece reanudar con escalada dosis
 
CARDIOTOXICIDAD
 
La toxicidad cardiaca relevante clínicamente es muy poco frecuente en tratamiento con ITK, siendo la disfunción ventricular izquierda el principal efecto adverso (hasta un 12% de los pacientes con CCRm)19-22 con sunitinib, alcanzando G3-4 en 1-2% de los mismos. No obstante en el 27% de los pacientes tratados con sunitinib presentan disminución de la FEVI.
 
Las arritmias, incluída la bradicardia y la prolongación de los intervalos PR y QT, se han visto muy rara vez >1%
 
En el caso del tratamiento con Bevacizumab se ha objetivado un riesgo de Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) grados 2-4 del 1.7%16.
 
Prevención:
  • Antes de comenzar el tratamiento realizar EEG Y FEVI
  • Durante tratamiento MONITORIZACIÓN TRIMESTRAL DE FEVI
Tratamiento:
  • IECAs y betabloqueantes.
  • FUROSEMIDA.
  • No utilizar fármacos que prolonguen el intervalo QT (quinolonas, Macrólidos, Ondansetrón, Haloperidol o Antidepresivos tricíclicos.
 
HIPOTIROIDISMO
 
El hipotiroidismo, definido como cuadro clínico caracterizado por astenia, cambios tróficos, estreñimiento y letargia, así como alteraciones bioquímicas como la elevación de TSH, es un efecto adverso frecuente secundario al tratamiento con Sunitinib20,22,25-27.
 
Se ha descrito en pacientes de forma precoz a la primera-segunda semana de iniciar el tratamiento pero la incidencia se incrementa progresivamente con la duración del mismo.
Por lo que respecta al manejo de esta toxicidad, dada la alta frecuencia de hipotiroidismo y los síntomas inespecíficos acompañantes, los pacientes deberían ser monitorizados (TSH y T4) antes del comienzo del tratamiento con Sunitinib y  cada 2 o 3 meses, teniendo en cuenta que bajos niveles de TSH en pacientes con leves síntomas de tirotoxicosis puede preceder al establecimiento del hipotiroidismo.
 
Cuando la clínica del hipotiroidismo se ha  establecido, ha de ser tratado; incluso debe ser considerado su tratamiento en aquellos casos con hipotiroidismo subclínico. 
 
TABLA 6. EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS
EFECTO ADVERSO
BEVACIZUMAB
SOREFENIB
SUNITINIB
PAZOPANIB
AXITINIB
REGORAFENIB
HTA    
SI
SI        
SI
SI
SI
SI
PROTEINURIA
SI
NO
SI
SI
SI
SI
EFECTOS TROMBOTICOS
SI
SI
SI
SI
SI
SI
HEMORRAGIA
SI
SI
SI
SI
SI
SI
PERFORACION
SI
SI
SI
SI
SI
SI
ASTENIA
SI
SI
SI
SI
SI
SI
DIARREA
NO
SI
SI
SI
SI
SI
EPP
NO
SI
SI
SI
SI
SI
HIPOTIROIDISMO
NO
NO
SI
SI
SI
SI
TOXICIDAD CARDIACA
NO
SI
SI
SI
NO
SI