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Toxicidad de los tratamientos oncológicos

Índice del artículo

TOXICIDAD DDIGESTIVA
1.     NAUSEAS Y VOMITOS
Los avances realizados en el tratamiento quimioterápico y en el tratamiento de soporte han mejorado de forma importante la supervivencia y sobre todo la calidad de vida de los pacientes con cáncer.
A pesar del uso generalizado de pautas de tratamiento altamente eficaces en la prevención de las nauseas y vómitos inducidos por quimioterapia, este efecto adverso continúa presentándose en un porcentaje importante de pacientes (alrededor del 50%), dependiendo del régimen quimioterápico utilizado y de las características del paciente.
Las nauseas y vómitos continúan estando entre los efectos adversos de la quimioterapia que más ansiedad provocan en los pacientes, teniendo una gran repercusión sobre la calidad de vida y obligando, en algunos casos, a posponer, cambiar o suspender los tratamientos, debido a la aparición de complicaciones, como deshidratación, desequilibrio electrolítico, etc.
Los agentes antidiana producen escasas nauseas, perteneciendo todos los fármacos al grupo de mínimo riesgo emetógeno
Conceptos:
Es importante diferenciar entre las siguientes situaciones:
  1. Nauseas: sensación desagradable, subjetiva que se localiza en la parte posterior de la garganta  y en el estómago, seguida o no del vómito.
  2. Vómitos: contracciones potentes de los músculos abdominales que hacen que el contenido del estómago sea expulsado de forma violenta por la boca.
  3. Arcadas: movimientos esofágicos y gástricos producidos para vomitar pero sin que haya expulsión del contenido.
Los criterios de toxicidad del NCI (National Cancer Institute) valoran la gravedad de las nauseas y de los vómitos inducidos.
 
Nauseas:
 
GRADO 1
Pérdida del apetito sin alteración en los hábitos alimentarios
GRADO 2
Disminución de la ingesta oral sin pérdida significativa de peso, deshidratación o desnutrición; e indica la administración de líquidos vía IV <24 hrs
GRADO 3
 
Consumo calórico oral o líquido inadecuado; líquidos administrados vía IV, alimentación por sonda, o indicada vía TPN ≥24 hrs
GRADO 4
Consecuencias potencialmente mortales
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vómitos:
 
GRADO 1
1 episodio en 24 hrs
GRADO 2
2-5 episodios en 24 hrs; se indica la administración de líquidos administrados vía IV <24 hrs
GRADO 3
≥6 episodios en 24 hrs; se indica la administración de líquidos vía IV, o TPN ≥24 hrs
GRADO 4
Consecuencias potencialmente mortales
 
 
 
 
 
 
 
Causas
 
La causas principal de las nauseas y los vómitos está relacionada con la toxicidad producida por los tratamientos quimioterápicos o la radioterapia aplicada sobre la región gastrointestinal, hepática o cerebral. No solo influyen los tratamientos administrados, determinadas características de los pacientes determinan una mayor predisposición a presentar nauseas o vómitos:
  1. Incidencia y severidad de nauseas o vómitos en quimioterapias previas
  2. Alcoholismo (menor frecuencia)
  3. Edad (más frecuentes en jóvenes)
  4. Sexo (más frecuentes en mujeres)
  5. Desequilibrios hidroelectrolíticos (hipercalcemia, deshidratación...)
  6. Invasión o crecimiento tumoral en región gástrica, hígado o cerebro
  7. Estreñimiento
  8. Fármacos asociados (opioides)
  9. Infecciones concomitantes
  10. Alteraciones del estado de ánimo: depresión, ansiedad, miedo
 
Tipos de nauseas y vómitos
1.      Náuseas y vómitos agudos: Aparecen desde los primeros minutos de la quimioterapia hasta las 24 horas después del tratamiento. El pico de máxima incidencia y severidad es en las primeras 4-8 horas.
2.      Nauseas y vómitos diferidos o retardados: Ocurren a partir de las 24 horas de administración de la quimioterapia. Su incidencia es aún mayor que los agudos y, por lo general, aparecen después de que el paciente ha abandonado el hospital y se encuentra en su domicilio. Incluso con un tratamiento correcto en la fase aguda, aparece en cerca de  un 40% de los pacientes. En esta fase diferida el personal sanitario no siempre conocen bien el alcance real del problema, ya que los pacientes no suelen comunicar los acontecimientos adversos producidos cuando han salido del hospital. Su incidencia y severidad máxima aparece entre las 48 y 72 horas, pudiendo durar hasta 6-7 días.
3.      Nauseas y vómitos anticipatorios: Aparecen en pacientes que han presentando nauseas y/o vómitos severos durante ciclos previos de quimioterapia. Se cree que los mecanismos de producción  encajan en un modelo de aprendizaje, en donde estímulos como los visuales, sonoros e incluso los olores de la clínica, o la propia ansiedad, pueden servir como factor desencadenante. Casi un 30% de pacientes en tratamiento quimioterápico los presenta. Una vez establecidas, son difíciles de controlar, por ello es imprescindible controlar adecuadamente las nauseas y vómitos agudos y diferidos desde el primer ciclo.
 
NAUSEAS Y VÓMITOS SEGÚN LOS DIFERENTES TRATAMIENTOS
 
La quimioterapia y la radioterapia son las causas más comunes de náuseas y vómitos (emesis) en pacientes en tratamiento de cáncer.
No todos los fármacos quimioterápicos producen nauseas o vómitos. Los fármacos quimioterápicos se agrupan en 4 niveles de intensidad, en función de la probabilidad que tienen de producir nauseas o vómitos si no reciben un tratamiento adecuado para evitarlos o prevenirlos. Estos niveles nos orientaran sobre el tratamiento antiemético que se debe administrar.
  • Riesgo alto: más de 90% de incidencia de nauseas y vómitos si no administramos un tratamiento antiemético (contra los vómitos). Por ejemplo en los esquemas con cisplatino.
  • Riesgo moderado:  nauseas  y vómitos en el 30-90% de los pacientes. Carboplatino, Oxaliplatino …
  • Riesgo bajo: Nauseas y vómitos en el 10-30% de los pacientes. Paclitaxel, Docetaxel, Etoposido, Topotecan, Pemetrexed, Gemcitabina…
  • Riesgo mínimo: Menos del 10% de los pacientes presentarán nauseas y/o vómitos si no reciben un tratamiento adecuado. Bevacizumab, Erlotinib, Gefitinib, Cetuximab, Vinorelbina…
Además, hay que tener en cuenta que la mayoría de los tratamientos oncológicos son esquemas que combinan varios fármacos quimioterápicos, por lo que el riesgo de emésis (posibilidad de presentar vómitos) se ve incrementado. Ya hemos comentado que, no solo influyen los tratamientos administrados, determinadas características de los pacientes determinan una mayor predisposición a presentar nauseas o vómitos (sexo femenino, emesis postquimioterapia previamente , edad joven, emesis en el embarazo).
 
Entre los diferentes esquemas quimioterápicos empleados en el tratamiento del cáncer de pulmón, aquellos que contienen  cisplatino, se caracterizan por ser altamente emetógenos, por lo que su oncólogo le informará de ello y le pautará el tratamiento adecuado para su prevención.
 
La RADIOTERAPIA también puede causar náuseas y vómitos, especialmente en los pacientes que reciben radioterapia dirigida al tracto gastrointestinal, el hígado o el cerebro. El riesgo de sufrir de náuseas y vómitos aumenta a medida que aumenta la dosis de radiación y el tamaño del área que se trata. Las náuseas y los vómitos causados por la radioterapia habitualmente se presentan entre media hora o varias horas después del tratamiento. Los días que no recibe radiación  puede tener menos síntomas.
 
MANEJO DE LAS NAUSEAS Y LOS VOMITOS
 
Las nauseas y vómitos leves pueden ser bastante molestos, pero en general no provocan problemas graves. Los vómitos graves (abundantes y frecuentes) pueden causar deshidratación, desequilibrio electrolítico (pérdida de los minerales que hay en el cuerpo, como el sodio y el potasio), pérdida de peso y depresión. Además, los vómitos graves, pueden provocar que algunos pacientes abandonen el tratamiento quimioterápico.
 
La mejor manera de controlar las nauseas y los vómitos inducidos por los tratamientos, es prevenir su aparición. Disponemos de fármacos eficaces en la prevención de los vómitos, también útiles para prevenir las nauseas, aunque algunos pacientes pueden presentar nauseas resistentes a los tratamientos, sin llegar a presentar vómitos, siendo estos más difíciles de eliminar.
 
Para poder adecuar el tratamiento a sus necesidades reales en muy importante conocer el grado y la gravedad de las nauseas y vómitos que ha padecido, como mínimo necesitamos conocer , al menos durante los 5 días posteriores a la quimioterapia, cuantos episodios de nauseas y vómitos ha tenido, es recomendable recoger estos datos en un diario de síntomas, que le entregará a su oncólogo en la siguiente visita. También es importante, saber si ha precisado medicación “extra” , por no ser suficiente con la medicación pautada. Estas dosis extras, se denominan “fármacos antieméticos de rescate”, y su función es aliviar las nauseas/vómitos si no se ha conseguido con los tratamientos pautados inicialmente.
 
Hoy en día disponemos de tres grandes grupos de fármacos antieméticos, que combinados entre ellos, son muy efectivos:
  1. Antagonistas de la serotonina: conocidos también como “setrones”. Los efectos secundarios más frecuentes son el dolor de cabeza y el estreñimiento.
  2. Inhibidores del receptor NK-1: Se administran conjuntamente con corticoides e inhibidores de la serotonina. Producen  astenia, hipo y el malestar gástrico.
  3. Corticoides: Entre sus efectos secundarios destaca la excitación, el insomnio o el aumento del apetito.
Para el control óptimo, se instaurarán combinaciones de fármacos antieméticos que controlen  los diferentes tipos de vómitos.  Estas combinaciones variaran en función del poder emetógeno del tratamiento quimioterápico:
 
A.  Quimioterapia altamente emetógena: Se combinará un antagonista de la serotonina, inhibidor del receptor  NK-1 y corticoides para prevenirla fase aguda. En la retardada, la combinación del inhibidor del receptor  NK-1 y corticoides es de elección.
B. Quimioterapia moderadamente emetógena: Combinar un inhibidor de la 5-HT3 y corticoides, con o sin inhibidor del receptor  NK-1. En la fase retardada, los corticoides o un antiserotorinérgico pueden ser utilizados.
C. Quimioterapia poco emetógena: Un corticoide solo puede ser suficiente, así como un antiserotorinérgico.
 
El tratamiento antiemético (fármacos para prevenir y tratar las nauseas y vómitos) se pautará antes de iniciar el tratamiento quimioterápico y se mantendrá durante todo el tiempo que exista riesgo de emesis.
 
Además de los tratamientos farmacológicos, se recomienda en casos resistentes, consultar con el equipo de psico-oncólogos para el aprendizaje de técnicas de relajación y conductuales que junto con la medicación puede ayudarle a controlar las nauseas y los vómitos.
Existen “terapias alternativas” que aunque no tengan el apoyo de la evidencia científica pueden ser de utilidad en algunas pacientes: acupuntura, acupresión, musicoterapia, técnicas de relajación… Entre ellas, la acupuntura y la acupresión, actuando ambas sobre el punto P6 (un poco más debajo de la muñeca) parecen de utilidad en el control de los vómitos agudos, no mejorando las nauseas.
 
CONSEJOS UTILES
 
Si tiene nauseas o incluso vómitos pese al tto pautado, comuníqueselo a su oncólogo, que puede recomendarle otra medicación para reducir las nauseas y los vómitos y ayudar a prevenir la aparición en los ciclos próximos. Es muy importante contactar con su equipo de oncólogos si no puede ingerir alimentos o agua debido a las nauseas intensas o los vómitos, también si los síntomas empeoran a lo largo del tratamiento.
 
A continuación le ofrecemos algunos consejos útiles para controlar las nauseas y los vómitos producidos por el tratamiento:
  1. Es conveniente relajarse antes del tratamiento, puede ayudarle a sentir menos nauseas. Pruebe con: ejercicios de respiración profunda, escuchar música, imaginar escenas que le hagan sentir bien…
  2. Se recomienda comer antes del tratamiento de quimioterapia, no tiene que administrarse el tratamiento en ayunas. Tome un desayuno ligero si la sesión es por la mañana, o bien una comida ligera (no alimentos pesados, ni ricos en grasa), si la sesión de quimioterapia es por la tarde.
  3. No es necesario beber ni comer en exceso antes de cada ciclo.
  4. Los tratamientos quimioterápicos se administran en el hospital de día de oncología, y en ocasiones duran varias horas. Se recomienda llevar comidas ligeras o refrigerios.
  5. Coma en un lugar agradable y ventilado. Mantenga un ambiente tranquilo a la hora de la comida
  6. Coma despacio
  7. Mastique bien los alimentos
  8. Haga comidas ligeras y evite las abundantes. Es preferible repartir la comida en varias tomas de pequeña cantidad.
  9. No se fuerce a comer. Elija alimentos que le resulten agradables.
  10. Aproveche para comer los momentos en que tenga hambre (habitualmente el desayuno): la pérdida de apetito es frecuente los días posteriores al tratamiento. Tranquila, en unos días recuperará el apetito.
  11. Tome líquidos antes de las comidas, disminuya la ingesta de líquidos durante las comidas para tener menor sensación de plenitud.
  12. Evite los alimentos grasos, fritos o muy dulces. Tolerará mejor los alimentos a temperatura ambiente
  13. Si nota sabor metálico a los alimentos, puede disminuirlo con especias, que mejorarán el sabor.
  14. No se tumbe después de comer, es mejor permanecer sentada en un sillón unas dos horas.
  15. Use ropa suelta, evite apreturas (cinturones,…)
  16. Si tiene nauseas por la mañana, coma antes de levantarse, le vendrá bien tener en la mesilla de noche algún alimento seco como galletas, tostadas o pan.
  17. Chupar caramelos blandos sin azúcar, chicle sin azúcar con xilitol puede ayudar a estimular la producción de saliva haciendo más agradable la comida posterior. Se pueden sustituir por trozos de piña natural
  18. Mantenga una correcta higiene bucal, limpie los dientes trascada vómitos.
  19. No consuma bebidas alcohólicas, ni tabaco y  limite las bebidas gaseosa,  durante el tratamiento pues favorecen las nauseas.
  20. Pida ayuda a familiares y amigos para realizar las compras de alimentos y preparar las comidas.
  21. Además de los tratamientos farmacológicos, se recomienda en casos resistentes, consultar con el equipo de psico-oncólogos para el aprendizaje de técnicas de relajación y conductuales que junto con la medicación ayude a controlar las nauseas y los vómitos. 
2.     MUCOSITIS
La mucositis se trata de la inflamación de la mucosa del tracto digestivo, extendiéndose desde la boca hasta el ano. Es un efecto secundario muy frecuente, apareciendo hasta en un 35-40% de los pacientes que reciben quimioterapia.  Tiene una gran incidencia en pacientes transplantados de médula ósea (76%), y en los que reciben radioterapia, siendo su incidencia cercana al 100% cuando reciben radioterapia sobre la cavidad oral. 
 
Además del empleo de quimioterápicos, son factores de riesgo para su desarrollo: boca mal cuidada, la existencia de patología dental (caries, patología periapical o enfermedad periodontal), el tratamiento de radioterapia concomitante y la presencia de neutropenia.
 
Se manifiesta principalmente con enrojecimiento y/o úlceras de mucosas. Inicialmente suele aparecer sequedad bucal y sensación quemante, y pueden evolucionar a dolor severo (si aparecen grandes úlceras).
 
 
La mucositis puede aparecer en cualquier mucosa del cuerpo: boca (estomatitis), esófago (esofagitis), intestino (enteritis), recto (proctitis) y mucosa genital. Predispone a la aparición de  infecciones secundarias (sobretodo en pacientes con neutropenia) así como dificultad para la alimentación.
 
Dependiendo del momento de la aparición, las mucositis tienen dos mecanismos diferentes de producción:
  1. Mucositis por toxicidad directa  de los quimioterápicos sobre las células de la capa basal epitelial de las mucosas. Aparece entre la segunda y tercera semana del tratamiento.
  2. Mucositis por toxicidad indirecta, producida por el efecto citotóxico de la quimioterapia sobre la médula ósea. Coincide con el nadir de la quimioterapia (7-14 días postquimio), se asocia a neutropenia y su recuperación va asociada al aumento de las cifras de leucocitos.
Suele autolimitarse en el tiempo, siendo la duración media de  14 días.  El principal problema es la dificultad que puede aparecer a la hora de alimentarse, puede notar que los alimentos le raspen detrás del pecho, haciendo en ocasiones muy dolorosa la ingesta de alimentos, siendo necesaria la administración de sueros que aseguren la correcta hidratación y nutrición.
 
La gravedad de la mucositis viene dada por los criterios de toxicidad de NCI (National Cancer Institute):
 
Grado 0
No mucositis
Grado 1
Eritema, dolor moderado, úlceras no dolorosas
Grado 2
Eritema con edema y úlceras dolorosas pero que permiten la ingesta oral
Grado 3
No es posible la ingesta oral
Grado 4
Requiere nutrición enteral o parenteral
Tratamiento:
El tratamiento recomendado es:
  1. Higiene bucal adecuada.
  2. Enjuagues con anestésicos tópicos (Lidocaína viscosa, Benzocaína, solución de Difenhidramina).
  3. Fármacos que recubren la mucosas (enjuagues con soluciones antiácidas)
  4. Vitamina E: 200-400mg /día
  5. Analgésicos orales, siendo en ocasiones necesario el empleo de mórficos
  6. En paciente con candidiasis oral, enjuagues con nistatina tópica o Antifúngicos orales. No utilizar bicarbonato ni clorhexidina por interaccionar con los Antifúngicos.
Consejos para pacientes:
  1. Higiene bucal adecuada: Utilización de cepillo suave y realizar enjuagues orales con colutorios (solución salina 0.9%, bicarbonato sódico, evitar colutorios con alcohol).
  2. Previo al inicio del primer ciclo de quimioterapia se debería realizar una revisión de la cavidad oral y de las piezas dentales, para detectar posibles alteraciones y disminuir sus complicaciones durante el tratamiento.
  3. Hidratación de los labios (aceite de oliva, cremas labiales). En caso de sangrado, utilizar bastoncillos de algodón.
  4. Evitar alimentos ácidos, fritos, amargos, picantes, muy salados o muy condimentados. Evitar los alimentos calientes
  5. Evitar verduras crudas, frutas verdes, bebidas gaseosas
  6. Consuma una dieta líquida o semilíquida y aumente el consumo de líquidos.
  7. Tomar preferentemente alimentos blandos o triturados
  8. Si el paciente tiene una ingesta escasa, valorar añadir alimentos proteicos (queso, clara de huevo, pollo) grasos (mantequilla, aceite, nata) e hidratos de carbono (miel, zumos).
  9. Los suplementos de glutamina parece disminuir la mucositis secundaria a radioterapia.
  10. La crioterapia podría ser beneficiosa: masticar hielo unos minutos antes de la quimioterapia
  11. Si utiliza prótesis dentaria, es aconsejable usarla solo durante las comidas.
  12. Comentar con su Oncólogo en caso de dolor intenso que impide ingesta.
 
3.     DIARREA
 
Se trata de una complicación frecuente en pacientes que reciben quimioterapia. Puede producir tanto disminución de la  calidad de vida del paciente como complicaciones médicas importantes por depleción de volumen y alteraciones electrolíticas. Su severidad se evalúa en función del número de deposiciones/ día, la presencia de deposiciones nocturnas, la necesidad de tratamiento intravenoso y la presencia de de moco y/o sangre en las heces.
 
Los criterios de toxicidad del NCI (National Cancer Institute), valoran la gravedad de la diarrea:
 
GRADO O
No diarrea
GRADO 1
Aumento del número de deposiciones sin exceder 4 episodios/día
GRADO 2
 
Aumento del número de deposiciones entre 4-6 episodios/día, presentación nocturna
GRADO 3
Más de 7 deposiciones/día, incontinencia, signos de deshidratación, necesidad de hidratación intravenosa
GRADO 4
Signos de deshidratación severa con repercusión hemodinámica
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La diarrea producida por los agentes antidiana, especialmente inhibidores de la tirosin-kinasa (Cetuximab, Lapatinib, Gefitinib y Erlotinib) es consecuencia del daño producido a nivel de la mucosa del intestino delgado y del colon, produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz intestinal. Se trata de una toxicidad limitante de dosis, y se potencia con la asociación de otros fármacos quimioterápicos, como es el caso de la combinación de cetuximab con Irinotecan para el cáncer colorrectal.
Tratamiento
 
El tratamiento a realizar va a depender del grado de severidad de la diarrea así como de la presencia de factores de riesgo: fiebre, vómitos, neutropenia, sangrado franco en la deposición, dolor abdominal moderado/severo, deshidratación.
 
Los pacientes con diarrea leve y sin factores de riesgo pueden ser tratados ambulatoriamente con medidas farmacológicas y antidiarreicos orales  mientras que los que presentan diarrea grave y/o factores de riesgo necesitarán tratamiento hospitalario.
 
Medidas farmacológicas:
  1. Loperamida: El régimen habitual consiste en  una dosis inicial de 2 cápsulas juntas  y posteriormente 1 cápsula cada 2-4 horas ó después de cada deposición hasta un máximo de 8 cápsulas/día, manteniendo el tratamiento hasta que cedan las diarreas durante 12 horas. Algunos autores recomiendan añadir tratamiento con una Fluorquinolona oral durante siete días cuando la diarrea persiste más de 24 horas a pesar del tratamiento con Loperamida
  2. Octreotide: Se trata de un análogo sintético de la somatostatina. Su mecanismo de acción es a través de la disminución de  la secreción intestinal y prolongando el tránsito intestinal. Se utiliza a dosis de 100-150 mcg por vía subcutánea tres veces al día
Consejos para los pacientes:
  1. Evitar alimentos con lactosa, cafeína, bebidas con gas, alimentos grasos,  alimentos ricos en fibra.
  2. Ingerir abundantes líquidos (agua con azúcar y sal, Sueroral®).
  3. Dieta astringente, con manzana, plátano, arroz.  
4.     ESTREÑIMIENTO
 
Es la complicación intestinal más frecuente de los pacientes con cáncer y tratamiento quimioterápico.  Consiste en la disminución del número de deposiciones (menos de dos veces a la semana), asociado a mayor dureza de las heces.
 
Se da con mayor frecuencia en mujeres, con una mayor incidencia en los pacientes con tratamiento analgésico con opiáceos y con los fármacos habitualmente empleados para prevenir o tratar las nauseas y vómitos. La disminución del ejercicio físico y las deficiencias nutricionales también favorecen a la aparición de estreñimiento.
 
Tratamiento

Es necesario establecer unas correctas medidas higiénico-dietéticas (dietas ricas en fibras y frutas, ingesta abundante de líquidos, ejercicio físico ligero), y si esto no lo soluciona consultar con el oncólogo médico que pautará medidas terapéuticas con laxantes.
Medidas farmacológicas:
  1. Agentes formadores de masa: Salvado de trigo, metilcelulosa, Plantago Ovata. Primer tratamiento asociado a abundante agua.
  2. Laxantes vía rectal: Glicerol, Enema Casen, Micralax Ablandan las heces y las lubrifican. Tratamiento a corto plazo del estreñimiento. No adecuado como tratamiento único.
  3. Laxantes emolientes: Parafina. Hidratan y ablandan las deposiciones. Latencia de 6-12 horas
  4. Laxantes Osmóticos: retienen agua en la luz intestinal. Período de latencia de uno a dos días. Lactulosa y Lactitol.
  5. Laxantes estimulantes: Aumentan el peristaltismo intestinal. Período de latencia de 6-12 horas. Están contraindicados si se sospecha obstrucción intestinal. Ej. Senósidos. Bisacodilo.
En estreñimientos pertinaces es necesario combinar laxantes de mecanismo de acción diferente (Ej. Parafina + senósidos + osmóticos)
Consejos para los pacientes:
  1. Tomar alimentos ricos en fibras y abundante agua.
  2. Realizar ejercicio físico moderado diariamente (caminar), así aumenta el movimiento intestinal.
  3. Intentar ir a una hora fija al baño, con el fin de educar el intestino.  
5.     ESOFAGITIS
Producida por el efecto tóxico de la quimioterapia sobre la mucosa del esófago (ver mucositis). Aparece a la semana del tratamiento como dolor centrotorácico (retroesternal) y odinofagia (dolor al tragar los alimentos o la saliva), en ocasiones su severidad impide la nutrición adecuada, precisando los pacientes ingreso hospitalario para nutrición parenteral.
 
Frecuentemente aparece asociada a la neutropenia (ver neutropenia), siendo más intensa y presentando un mayor riesgo de infección por hongos (cándidas). 
 
6.     PERFORACION INTESTINAL
 
Los inhibidores de la angiogénesis (Bevacizumab), aumentan el riesgo de perforación intestinal (gástrica, intestino delgado o colon).
 
Se manifiesta por dolor abdominal agudo, por lo que es imprescindible la exploración meticulosa y repetida del paciente con dolor abdominal que está siendo tratado con antiangiogénicos para descartar la presencia de un abdomen agudo.
 
Existen una serie de factores de riesgo, que aumentan la probabilidad de que se produzca una perforación intestinal:
  1. Uso de antiinflamatorios
  2. Enfermedad inflamatoria crónica
  3. Presencia de úlcera gastroduodenal
  4. Cirugía abdominal reciente
  5. Radioterapia abdominal previa
  6. Cuadro oclusivo secundario a crecimiento tumoral. 
Tratamiento
Ante la sospecha se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento, realizando una exploración física meticulosa, manteniendo al paciente en dieta absoluta con una correcta hidratación y analgesia. Valorar si hay indicación quirúrgica.
 
7.   HIPERTRANSAMINASEMIA
Los antiangiogénicos (tanto los inhibidores de la Tirosin-Kinasa del VEGFR  como los anticuerpos monoclonales anti-VEGF), pueden producir elevación de cifras de transaminasas, y a veces, hepatotoxicidad limitante de dosis.
 
El mecanismo fisiopatológico no está totalmente estudiado, pero ante cualquier grado 3 o 4 de hipertransaminasemia es obligatorio interrumpir el tratamiento, casi siempre son hipertransaminasemias reversibles, y en caso de proseguir el tratamiento se requerirá reducción de dosis del fármaco causante.