Toxicidad de los tratamientos oncológicos
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TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-EGFR
GENERALIDADES
Los agentes diana-específicos frente a los receptores de los factores de crecimiento epidérmico han demostrado ser eficaces en el tratamiento de distintos tumores sólidos.
Se han descrito 4 receptores de factores de crecimiento epidérmico: HER-1 (epidermal growth factor receptor, EGFR o c-erb B1), HER-2 (c-erb B2), HER-3 (c-erb B3) y HER-4 (c-erb B4)2. De los 4 receptores, los dos que presentan mayor implicación terapéutica van a ser EGFR y HER-23.
EGFR se expresa de forma habitual en las células de los distintos tejidos del organismo. Las células normales presentan alrededor de 40.000-100.000 receptores, sin embargo, en muchas células tumorales la expresión de EGFR se encuentra ampliamente aumentada, presentando algunos tumores un porcentaje de sobreexpresión de EGFR cercano al 100%, no siendo el porcentaje de sobreexpresión homogéneo entre los distintos tipos tumorales.
Dado el papel del EGFR en contribuir al desarrollo tumoral y la presencia de sobreexpresión del mismo en numerosos tipos de carcinoma, es una diana clave para tratar tumores que expresen EGFR, bloqueando los mecanismos patogénicos derivados de su activación; para ello, es importante conocer el estatus tumoral de EGFR previo al tratamiento con un inhibidor, con el objetivo de identificar aquellos pacientes que más se van a beneficiar de este tipo de tratamiento.
En la actualidad varios mecanismos de inhibición de EGFR han sido investigados, de todos ellos, los que tienen mayor aplicación clínica son los anticuerpos monoclonales (mAbs) y los inhibidores tirosin-kinasa (TKIs).
Entre los fármacos más importantes inhibidores de EGFR nos encontramos:
- Anticuerpos monoclonales (Cetuximab y Panitumumab)
- Inhibidores Tirosin-kinasa (Erlotinib y Gefitinib)
Tabla 1: Toxicicidad más frecuente de los ac monoclonales anti-EGFR
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FRECUENCIA
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EFECTOS ADVERSOS
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> 10%
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Hipomagnesemia
Aumento de las transaminasas
Reacciones cutáneas
Reacciones infusionales leves o moderadas
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1-10%
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Deshidratación
Hipocalcemia
Cefalea
Conjuntivitis
Gastrointestinales
Reacciónes graves de infusión
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< 1%
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Blefaritis, Queratitis
TVP y TEP
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TOXICIDAD CUTÁNEA
Los efectos adversos más frecuentemente documentados con los IEGFR (tanto anticuerpos monoclonales como los inhibidores tirosin-kinasa) son los derivados de la toxicidad dermatológica. Ocurre en un 50-100% de los pacientes sometidos a tratamiento, siendo dicha toxicidad más florida con Cetuximab y Panitumumab. La forma más común de presentación es la llamada reacción papulopustular o rash acneiforme, que afecta al 60-80% de los pacientes. Es generalmente de leve a moderada y severa únicamente en 5-20% de los mismos. Se define como una erupción dermatológica confinada fundamentalmente a zonas ricas en glándulas sebáceas como son: cara, cuello, zona retroauricular, espalda, parte superior de tórax y cuero cabelludo, pudiendo afectar a otras zonas pero siempre respetando las palmas de las manos y las plantas de los pies4. La erupción es dosis dependiente y tiende a ser más severa, más frecuente y extensa con los anticuerpos monoclonales5 que con los ITK. La cronología de esta toxicidad pasa por distintas fases:
- Alteración sensitiva con eritema y edema (semana 0-1) en las zonas afectas,
- Erupción papulopustular (semanas 1-3)
- Fase de costra (semanas 3-5) y,
- Zona de eritemato-telangiectasia.
Normalmente el rash se resuelve en unas 4-6 semanas desde la aparición, quedando en la zona afecta una evidente sequedad cutánea5.
Otras toxicidades cutáneas4,5 que pueden aparecer en relación al uso de IEGFR incluyen:
- La xerosis o sequedad cutánea: principalmente en pacientes de edad avanzada, que han llevado tratamiento previo con citotóxicos y que presentan historia de eczema atópico. Presenta una frecuencia de aparición en torno al 10%
- Los cambios ungueales: aparecen en el 10-15% de los pacientes y se trata de un evento tardío (raramente aparece antes de las 8 semanas de tratamiento). Se caracterizan porque las uñas tienden a crecer más lentamente, a tener mayor fragilidad y tendencia a romperse. Puede aparecer paroniquia, manifestándose como inflamación del lecho ungueal (habitualmente del primer dedo), dolor y asemejando una uña encarnada.
- Los cambios a nivel piloso se definen por tricomegalia, crecimiento más lento del pelo del cuero cabelludo que se vuelve más fino y rizado, e hipertricosis en la zona facial
- Telangiectasia e Hiperpigmentación: como resultado final de la resolución de la erupción acneiforme. puede agravarse con la exposición solar.
La toxicidad cutánea derivada del uso de IEGFR parece estar relacionada con la respuesta tumoral y la supervivencia del paciente. Por tanto, la aparición del rash y su severidad podría ser un marcador predictivo de la eficacia de los IEGFR.
Manejo de la toxicidad cutánea
No se dispone en la actualidad de recomendaciones de tratamiento basadas en la evidencia para la toxicidad cutánea secundaria a IEGFR, por lo que el manejo de la misma se basa, en la opinión de expertos5,7.
Para el manejo de la toxicidad es preciso realizar, previo al tratamiento, una gradación de severidad de la misma.
TABLA 2. GRADACIÓN DE LA TOXICIDAD CUTÁNEA
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TOXICIDADES
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Reacción pustulo-papular
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síntomas
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impacto vida diaria
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sobreinfeccion
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Leve
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localizada
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mínimamente
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no
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no
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Moderada
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generalizada
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prurito o fragilidad cutánea leve
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mínimo
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no
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Severa
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generalizada
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prurito o fragilidad cutánea severa
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significativo
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sobreinfectado o con posibilidad de sibreinfección
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El objetivo principal del tratamiento de la toxicidad cutánea es aliviar el malestar físico y emocional que sufren los pacientes, en especial aquellos que tienen un peor pronóstico o se encuentran en fases de enfermedad avanzada. Si la toxicidad no se trata adecuadamente, la cumplimentación del tratamiento puede verse comprometida, y en definitiva, sus resultados.
Es imprescindible, antes de iniciar el tratamiento con IEGFR informar a los pacientes de los posibles efectos adversos, medidas preventivas para minimizarlos y tratar las manifestaciones cutáneas cuando sea necesario.
El tratamiento debe de ser individualizado, con una valoración adecuada del tipo y extensión de las lesiones, precisando en los casos más severos de un manejo multidisciplinar con los dermatólogos.
Medidas generales:
- Humedecer las zonas secas de la piel 2 veces al día con un emoliente sin alcohol
- Evitar la exposición solar, con aplicación de protector solar 1-2 horas previas a la exposición
TABLA 3: Medidas de intervención según la gravedad de toxicidad
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TOXICIDAD
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TRATAMIENTO
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MODIFICACIÓN DOSIS IEGFR
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LEVE
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No requiere intervención
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No requiere
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MODERADA
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Hidrocortisona tópica al 1% o al 2.5%
Clindamicina gel al 1%
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No requiere
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SEVERA
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Hidrocortisona tópica al 1% o al 2.5%
Clindamicina gel al 1%
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Reducción dosis
Si no mejora en 2-4 semanas STOP del tratamiento
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TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
La toxicidad gastrointestinal descrita con los IEGFR es consecuencia del daño producido a nivel de la mucosa del intestino delgado y colon, produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz intestinal. gastrointestinal y su deficiencia se relaciona con la presencia de sintomatología gastrointestinal.
De este modo, la diarrea es la principal toxicidad limitante de dosis de los TKI de EGFR, y se potencia con la adición de otros fármacos quimioterápicos, como es el caso de la asociación de cetuximab con irinotecan en CCR.
Es importante:
- EDUCAR A PACIENTE: manejo dietético y médico
- Evitar laxantes, fibra y otros factores que contribuyen
- Responde bien a hidratación y antidiarreicos (loperamida)
- Grado 3-4: interrumpir hasta resolución
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Las reacciones infusionales de hipersensibilidad aparecen de forma frecuente en los tratamientos con mAbs IEGFR, principalmente con el uso de Cetuximab.
Aproximadamente, el 20 % de los pacientes en tratamiento con Cetuximab van a experimentar una reacción de hipersensibilidad de cualquier grado durante la infusión del fármaco. Un 3 % presenta toxicidad grado 3-4, sobre todo, durante la primera dosis de fármaco; por ello, es obligatoria la premedicación con un antihistamínico H1 antes de las administraciones.
HIPOMAGNESEMIA
La aparición de hipomagnesemia, es un efecto secundario frecuente con los mAbs IEGFR, que aparece en el 22 % de los pacientes tratados con Cetuximab10 y en el 39 % de los pacientes tratados con Panitumumab (4 % presentó hipomagnesemia grado 3-4 que precisó tratamiento mediante suplementos orales o intravenosos).
Es importante recordar, en los pacientes que estén en tratamiento con Cetuximab o Panitumumab, realizar una medición rutinaria del magnesio sérico, y sospechar la hipomagnesemia en aquellos pacientes que desarrollen debilidad muscular durante el tratamiento.
TOXICIDAD PULMONAR
Toxicidad descrita principalmente con los TKI de EGFR, tanto Gefitinib como Erlotinib. Frecuentemente se trata de una enfermedad pulmonar intersticial.
Ocurre típicamente dentro de los primeros 90 días de tratamiento, con una incidencia en torno al 1-2 % en las series Japonesas y una mortalidad en torno al 0.87% y una incidencia del 0,3 % en EEUU. La toxicidad es descrita como una neumonía Intersticial de aparición aguda, siendo fatal en un tercio de los casos y cuya frecuencia aumenta en pacientes con antecedente de fibrosis pulmonar, historial de tabaquismo y/o radioterapia torácica previa11.
Por todo ello, la indicación de Gefitinib debería ser cuidadosa, especialmente en pacientes con comorbilidades pulmonares, y en aquellos con sintomatología respiratoria o hallazgos radiológicos de fibrosis durante los 2 primeros meses de inicio de tratamiento con Gefitinib11.
El manejo de la pneumonitis inducida por drogas (tanto de Gefitinib como Erlotinib) consiste en la interrupción del agente causal y la corticoterapia sistémica. Es importante excluir la causa infecciosa de la pneumonitis antes de iniciar el tratamiento corticoideo, por el efecto inmunosupresor que este ocasiona. En casos severos, el paciente puede precisar del uso de ventilación mecánica.
TOXICIDAD DE LOS INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE EGFR (AFATINIB)
Afatinib es un inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB que inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 1 (ErbB1 o EGFR) tipo 2 (ErbB2 o HER2) y el ErbB4.
El perfil de acontecimientos adversos es similar al de los tratamientos dirigidos contra EGFR, siendo principalmente tipo gastrointestinal y cutáneo.
TABLA 4: PRINCIPAL TOXICIDAD DE AFATINIB
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AA (dosis 50 mg)
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Todos los grados (%)
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Grado 3, n(%)
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DIARREA
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83,3
|
17,9
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EXANTEMA/ACNÉ
|
72,6
|
13,2
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ESTOMATITIS
|
52,8
|
5,1
|
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ALTERACIÓN UNGUEAL
|
33,5
|
4,1
|
La diarrea asociada a afatinib suele aparecer normalmente durante las primeras dos semanas de exposición al fármaco. el diagnóstico y el tratamiento precoz de la diarrea son esenciales para evitar tener que disminuir la dosis o el abandono del mismo, por ello se recomienda dar fármacos antidiarreicos al comienzo del tratamiento con una cantidad diaria de líquido de más de dos litros con sales y azúcar para evitar hiponatremia e hipocaliemia.
Los acontecimientos adversos cutáneos incluyen exantema, acné, dermatitis acneiforme y sequedad cutánea. Es importante realizar una adecuada prevención y remitir a un dermatólogo con experiencia en el tratamiento de pacientes sometidos a tratamiento anti-EGFR13.
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