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Melanoma

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Tratamiento

El diagnóstico precoz es esencial para la curación del melanoma. En cuanto al tratamiento vamos a hablar de 3 opciones: la quirúrgica; tratamiento adyuvante y tratamiento del melanoma metastásico. 

A: Tratamiento quirúrgico:

La extirpación del melanoma cuando éste está limitado a la epidermis y no sobrepasa la membrana basal supone una supervivencia del 100%. Cuando el melanoma rompe la membrana basal e inicia su fase de crecimiento vertical el pronóstico empeora y debe realizarse un tratamiento del tumor primitivo, de la afectación ganglionar y de las metástasis si existen.

El tratamiento quirúrgico inicial consiste en la extirpación amplia hasta la fascia muscular, con un margen de 2-5 mm de piel normal. Tras la biopsia-extirpación inicial, y una vez conocidos los datos básicos como el espesor de Breslow, se ha de proceder a una ampliación de la extirpación de entre 1 y 2 cm de margen. El objetivo de esta ampliación es reducir la posibilidad de recidiva tumoral y de enfermedad residual.

En cuanto a la afectación ganglionar, la presencia o no de metástasis linfáticas regionales en los pacientes con melanoma tiene un valor pronóstico y el riesgo de desarrollar metástasis linfáticas está en relación con el espesor del tumor primario. Los tumores in situ no presentan riesgo, los tumores delgados (≤ 1 mm) tienen un riesgo bajo (<5%) y los tumores de espesor medio (1-4 mm) tienen un riesgo de entre un 20-25% de tener metástasis ganglionares. En los pacientes en los que clínicamente por palpación se detecte la presencia de afectación ganglionar, debe realizarse la extirpación mediante una disección ganglionar terapéutica. En los pacientes con riesgo de desarrollar metástasis linfáticas pero sin evidencias clínicas de esta afectación, puede realizarse un vaciamiento ganglionar de la cadena linfática regional con el objetivo de extirpar las metástasis ganglionares presentes pero clínicamente ocultas, lo que se conoce como disección linfática electiva. Sin embargo, la linfadenectomía electiva está prácticamente abandonada a favor de la extirpación del ganglio centinela. Solo se completa la linfadenectomía si el ganglio centinela está afecto.

Para poder diferenciar entre los pacientes con afectación ganglionar clínicamente oculta y los pacientes sin metástasis linfática, se ha desarrollado una técnica que se conoce como “ganglio centinela”. Esta técnica se basa en el concepto de que la progresión del cáncer se realizaría de una forma ordenada y que en un primer estadio las metástasis se localizarían en los ganglios linfáticos. El primer ganglio al cual las células neoplásicas metastatizan,se denomina ganglio linfático centinela. Por medio de la utilización de colorantes o de isótopos inyectados en la zona del tumor original, se puede localizar dicho ganglio y estudiarlo histológicamente, lo que permite identificar a aquellos pacientes en los que existe metástasis linfáticas clínicamente ocultas. De acuerdo con esta teoría un ganglio centinela negativo puede predecir con un alto grado de confianza la ausencia de metástasis en el resto de ganglios en la cadena ganglionar de drenaje. En la actualidad, la biopsia del ganglio centinela es la técnica más sensible y específica para la estadificación ganglionar y constituye el factor predictivo más importante para predecir la supervivencia, teniendo gran valor para la toma de decisiones terapéuticas. La indicación de esta técnica es para melanomas de más de 1 mm o para aquellos de más de 0,75 mm que cumplan alguno de los siguientes criterios: presencia de mitosis, satelitósis microscópica o ulceración. Más de la mitad de los pacientes con un tumor de más 4 mm tiene afectación del área ganglionar.

B: Tratamiento adyuvante:

La justificación del tratamiento adyuvante después de la cirugía, se basa en el mal pronóstico en los pacientes de alto riesgo, con índices de recaídas entre el 50-80%. Se han utilizado muchos tipos de tratamientos: quimioterapia, inmunoterapia inespecífica (tratamiento con el Bacilo de Calmette-Guerin, levamisol), inmunoterapia activa específica, inmuno-quimioterápia, perfusión quimioterápica aislada en un miembro para melanomas de extremidades y radioterapia. Sin embargo, ninguna de estas modalidades terapéuticas ha mejorado la supervivencia de los pacientes afectos. Los pacientes de alto riesgo (estadios IIB, IIC y III) deben se valorados para tratamiento adyuvante con altas dosis de interferon –α2b, por ser el único agente en la actualidad que ha demostrado una mejora en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global,.

El esquema más utilizado en nuestro medio es el de dosis altas, que consiste en una inducción de Interferon alfa 2b a dosis de 20 millones /m2 intravenosos durante 5 días a la semana y durante 4 semanas; seguido de un tratamiento de mantenimiento de interferon alfa2b, a dosis de 10 millones/m2 subcutánea, 3 veces en semana, durante 48 semanas. Los efectos secundarios de este tratamiento no son desdeñables (solo completan el tratamiento un 60% de los pacientes en las mejores series): astenia, síndrome pseudogripal alteración de las enzimas hepáticas, depresión, mielosupresión, vitíligo, etc. La indicación es recomendada a pacientes con buen estado general y ausencia de comorbilidad significativa.

La radioterapia puede contribuir a reducir el número de recaídas locales. Se indica en casos de márgenes afectos, ganglios con invasión extraganglionar, más de 4 ganglios afectos, tamaño del ganglio afecto superior a 3 cm o satelitosis..

C: Tratamiento del melanoma metastásico:

 

Dado que el melanoma metastásico es por lo general incurable, la finalidad de los tratamientos es paliativa.

En la actualidad, el tratamiento de la enfermedad diseminada tiene que ir precedido por la determinación de la mutación V600E de BRAF en el tejido tumoral, presentado la activación de la mutación, entre 40-60% de los melanomas cutáneos, ya que es clave para valorar el enfoque terapéutico.

Los pacientes sin mutación de BRAF reciben tratamiento con diferentes anticuerpos monoclonales inmunoterápicos. Los pacientes BRAF mutados también tienen beneficio de la inmunoterapia, y en la actualidad no se conoce la mejor secuencia de tratamiento entre los fármacos dirigidos y la inmunorerapia.

 

Otros tratamientos como la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía, pueden utilizarse en situaciones seleccionadas. La quimioterapia citotóxica no tiene un papel establecido en el manejo de pacientes con melanoma avanzado, solo conserva un papel como terapia para los pacientes cuya enfermedad ya no puede ser controlada con inmunoterapia o agentes dirigidos, aun sabiendo que no ha demostrado que aumente la supervivencia global, tanto los regímenes de combinación como la monoterapia, y solo se han asociado con respuestas objetivas en una minoría de pacientes; por lo que se puede dejar como una opción de tratamiento de los largos supervivientes, con buena situación basal.

Los enfoques que han demostrado proporcionar un beneficio clínicamente importante para los pacientes con melanoma diseminado en pacientes seleccionados apropiadamente incluyen inmunoterapia, inmunoterapia con inhibidores de punto de control dirigidos a CTLA-4 o la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y la terapia dirigida a la vía de MAP quinasa con inhibidores BRAF y MEK en pacientes cuyos tumores contienen una mutación V600 en el gen BRAF.

1.- Inmunoterapia:

La inmunoterapia es una modalidad de tratamiento sistémico importante para el melanoma metastásico.

Los anticuerpos contra la proteína PD-1 (Nivolumab y Pembrolizumab) han demostrado aumentar supervivencia, tiempo hasta la progresión y tasa de respuestas frente a quimioterapia y frente a Ipilimumab, un anticuerpo anti CTLA-4, y se consideran un tratamiento estándar en primera línea.

El anticuerpo anti-citotóxico asociado a linfocitos T (CTLA-4): ipilimumab ha demostrado aumento de supervivencia en segunda línea.

La combinación de anti PDL1 más anti CTLA-4 es una alternativa con mayor tasa de respuestas, pero de mayor toxicidad, fundamentalmente gastrointestinal y hepática, que puede considerarse en pacientes jóvenes sin comorbilidades.

2.-Terapia molecular dirigida:

En el enfoque general del tratamiento del melanoma avanzado, la integración de la terapia dirigida con una modalidad terapéutica es una realidad para el subgrupo de pacientes con mutación de BRAF.

La inquietud científica en este grupo de pacientes, es conocer la mejor secuencia de tratamiento, ya que la inmunoterapia también ha demostrado ser eficaz a pesar de presentar la mutación. Parece bien establecido comenzar la terapia molecular dirigida, que ahora desglosaremos y en caso de progresión ofrecer inmunoterapia.

2.1: Inhibidores específicos de tirosina-quinasa: Vemurafenib o Dabrafenib. Ambos fármacos son superiores a la quimioterapia clásica en tasa de respuestas, tiempo hasta la progresión y supervivencia global. Se administran de forma oral todos los días: Vemurafenib 960 mg cada 12 horas y Dabrafenib 150 mg cada 12 horas.

2.2: Inhibidores de MEK: Trametinib y Cobimetinib, también son útiles para tratar el melanoma mutado en BRAF, mejorando supervivencia libre de progresión y supervivencia global en monoterapia frente a la quimioterapia clásica. Se administran de forma oral todos los días: Trametinib 2mg cada 24 horas y Cobimetinib 60 mg cada 24 horas.

La combinación de un inhibidor de BRAF y uno de MEK es superior a cualquiera de ellos por separado, mejorando la supervivencia, por lo que la combinación se ha convertido en el tratamiento habitual del melanoma mutado en BRAF, siendo las combinaciones actuales Dabrafenib más Trametinib o Vemurafenib mas Cobimetinib.

La combinación de Encorafenib mas binimetinib también ha demostrado aumento de supervivencia, tiempo a la progresión y tasa de respuestas frente a vemurafenib en monoterapia, aunque aún no se encuentre comercializado.

Actualmente la investigación clínica va dirigida al estudio de los mecanismos de resistencia que aparecen en la mayoría de estos pacientes, lo que representa un nuevo crecimiento del tumor, tras unos meses de terapia; así como a la identificación de nuevas terapias dianas terapéuticas.

Para el grupo de subgrupo de melanomas sin mutación BRAF, o para los mutados en BRAF que hayan progresado al tratamiento previamente mencionado, existen agentes que estimulan la actividad antitumoral de los linfocitos T citotóxicos. Lo hacen bloqueando dos frenos naturales del sistema inmune: CTLA-4 y PD-1.

Hay numerosas moléculas promotoras frente a la angiogénesis, ya que se ha visto sobrexpresado el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF) e interleucina 8 (IL-8). Los ensayos clínicos que utilizan estos enfoques han demostrado sólo una actividad limitada y ninguno de los agentes tiene actualmente un papel en el tratamiento de los pacientes con melanoma metastásico

3.-Quimioterapia:

La quimioterapia clásica con fármacos como dacarbacina, temozolomida, fotemustina, platinos o taxanos, ha quedado relegada a los casos en los que los otros fármacos no funcionan o no están disponibles.

4.-Radioterapia:

La radioterapia está indicada para el control sintomático de las metástasis óseas dolorosas, la compresión medular o las metástasis cerebrales. También puede indicarse en el tratamiento local de recidivas tumorales y de las metástasis en tránsito.

5.- Cirugía:

En algunos pacientes con enfermedad metastásica localizada, la extirpación quirúrgica de las metástasis puede prolongar su supervivencia, siempre y cuando sean accesibles, de pequeño-mediano tamaño y una o pocas localizaciones.

En ocasiones, la resección completa, permite administrar un tratamiento adyuvante.

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