Melanoma

Me han diagnosticado de metástasis de melanoma. ¿Cuáles son los tratamientos que puedo recibir? Inmunoterapia, terapia dirigida y ensayos clínicos. Papel de la radioterapia. Situaciones especiales: metástasis cerebrales

Ya sea durante el seguimiento clínico o con pruebas radiológicas, o ya sea en el diagnóstico inicial (también clínico y con pruebas radiológicas), se puede dar el caso de que se diagnostiquen metástasis, es decir, aparición de lesiones en zonas u órganos del cuerpo a distancia de donde estaba el melanoma originalmente. También puede darse la circunstancia de que el melanoma se presente o recaiga en la misma zona donde se diagnostica pero este sea imposible de extirpar (es lo que llamamos melanoma localmente avanzado irresecable).

El tratamiento fundamental en estos casos va a ser el tratamiento con medicamentos oncológicos, aunque es importante saber que tanto la cirugía, como la radioterapia, pueden aportar valor al tratamiento global del paciente con melanoma irresecable o metastásico.

Estos tratamientos quirúrgicos y/o radioterápicos se utilizan tanto para mejorar la calidad de vida y síntomas que pueda ocasionar el melanoma, como para incluso en algunos casos muy seleccionados, con metástasis pequeñas, accesibles y sobre todo si son únicas (lo que denominamos melanoma oligometastásico) hacer un tratamiento “radical”, es decir, con intención de eliminar la enfermedad. En todos estos casos sus médicos se coordinarán para establecer si esta es una opción para usted.

Por otro lado, y siendo estos los casos más frecuentes, cuando el melanoma produce metástasis que son múltiples, o en múltiples órganos, o en caso en los que siendo únicas no es posible la resección y/o tratamiento con radioterapia, es necesario realizar tratamiento con medicamentos. Por suerte, ha habido avances en los últimos años a este respecto que hacen que el pronóstico de los pacientes haya mejorado sustancialmente.

De nuevo, es importante saber que para los tratamientos descritos nos basamos en las fichas técnicas de los mismos. La disponibilidad de financiación de estos tratamientos, independientemente de estar reflejados en ficha técnica, puede ser distinta según el contexto, por lo que deberá consultar con su oncólogo sobre dicha disponibilidad.

La tercera letra del TNM, la M, sirve para clasificar las metástasis del melanoma (tabla 4), y puede tener implicaciones a la hora de realizar tratamientos, especialmente en los casos de metástasis cerebrales.

Su médico le hará una serie de pruebas, entre las que se encuentran pruebas radiológicas (TAC de cuerpo entero incluyendo TAC cerebral y/o resonancia cerebral, o bien PET-TAC), así como una analítica completa de sangre que incluya un parámetro que se llama LDH.

La LDH es importante, ya que cuanto más elevado esté, nos indica que puede haber un peor pronóstico y establece una clasificación propia dentro de la letra M (0 si es normal, 1 si está elevada).

Antes de decidir el tratamiento médico para su caso, es importante conocer el estado de la mutación de BRAF de su melanoma. De forma general, un 50% (uno de cada dos) melanomas tienen una mutación en este gen BRAF. Esta mutación es del melanoma y no del paciente, por lo que su presencia o ausencia no tiene que ver con un mayor o menor riesgo en la familia (ver punto 3).

Sabemos que los pacientes con melanoma metastásico y mutación en BRAF (y con melanoma estadio III extirpado, ver punto 9) se benefician del tratamiento con terapia dirigida. Estos tratamientos de terapia dirigida no sirven para los pacientes con melanoma BRAF no mutado.

La terapia dirigida se basa en medicaciones orales (píldoras o comprimidos, según el medicamento) que bloquean específicamente a BRAF cuando está mutado, y a una proteína relacionada con BRAF que se llama MEK. Cuando se bloquean ambas (cada una con un fármaco específico), el melanoma reduce su tamaño en la mayoría de sus casos y el paciente tiene mejores expectativas de supervivencia que si no se hiciera, o si sólo se bloqueara una de ellas. Por eso utilizamos dos fármacos distintos.

Estos fármacos se toman todos los días (con la excepción del cobimetinib, que se toma 21 días seguidos, para descansar una semana y retomarlo después) en distintas dosis según qué tipo se prescriba.

Son fármacos que se pueden tomar en casa pero que se dispensan en las farmacias de los hospitales. Actualmente tenemos tres opciones disponibles, cada una con sus dosis y calendarios de administración (Tabla 5).

Nadie ha comparado las distintas opciones de terapia dirigida entre ellas, y en términos de eficacia son equivalentes si comparamos los resultados de los distintos estudios, con algunas diferencias en algunos efectos adversos, por lo que la elección de la misma dependerá fundamentalmente de la disponibilidad de los mismos en cada centro.

Dependiendo de los efectos secundarios que puedan aparecer, a veces es necesario suspender o reducir las dosis.

Su oncólogo médico y también en muchos centros su enfermera y su farmacéutico hospitalario le informarán sobre la forma de tomar esta medicación, los eventos adversos más frecuentes y qué hacer ante la aparición de los mismos.

Estos tratamientos deben mantenerse de forma indefinida, a no ser que existan efectos adversos que no se puedan tolerar, o que suceda una recaída del melanoma.

Inmunoterapia 

La inmunoterapia son tratamientos que se administran por vía intravenosa. Son anticuerpos que no atacan al melanoma, sino que desbloquean a las células de nuestra sistema inmune (en concreto a unas células llamadas linfocitos) para que sean ellas las que destruyan a las células malignas.

Estos tratamientos sirven tanto para pacientes que no tienen en su melanoma la mutación de BRAF, como para los que sí que tienen la mutación de BRAF.

Para los pacientes que no tienen la mutación en BRAF en su melanoma, son la primera opción salvo que exista una contraindicación muy clara.

Para los pacientes que tienen la mutación en BRAF en su melanoma, nadie ha comparado por qué tratamiento es mejor empezar, si por la inmunoterapia o si por la terapia dirigida (ver apartado anterior), por lo que la elección de uno u otro en el caso de melanoma con mutación en BRAF va a depender de sus preferencias, de la experiencia del centro y de si existen algunas características en usted que contraindiquen de inicio una u otra opción. Su oncólogo médico le asesorará sobre los pros y contras de cada opción.

Actualmente existen cinco tratamientos registrados en ficha técnica en nuestro medio europeo que se incluyen en la inmunoterapia, y son:

• • Pembrolizumab: se usa cada 3 o cada 6 semanas, dependiendo de la dosis que se elija o esté disponible.
  • Nivolumab: se usa cada 2 o 4 semanas, dependiendo de la dosis que se elija o esté disponible.

Nadie ha comparado nivolumab con pembrolizumab, y los resultados de los distintos estudios, si se comparan indirectamente, podemos decir que son equivalentes en eficacia y muy similares en efectos adversos. La elección de uno u otro va a depender fundamentalmente de la disponibilidad de cada centro.

Con respecto a la toxicidad, estos fármacos tienen la peculiaridad de que, al activar nuestras propias defensas, estas pueden producir lo que se llama efectos autoinmunes, que pueden suceder en cualquier momento del tratamiento y en cualquier órgano. Su oncólogo médico así como en muchos centros su enfermera le explicarán en qué consisten estos efectos secundarios, la forma de detectarlos y estará disponible para detectarlos a tiempo y establecer los tratamientos o la necesidad de ayuda de otros especialistas que sean necesarios para revertir estos efectos indeseados.

Al igual que la terapia dirigida, de forma teórica estos tratamientos de inmunoterapia han de mantenerse formalmente de forma indefinida hasta que aparezcan efectos secundarios que impidan mantenerlos, o bien hasta llegado el caso de que la enfermedad empeore. Hay, no obstante una serie de peculiaridades que tiene la inmunoterapia y que su oncólogo médico seguramente discuta con usted:

• • Llegado el caso de que se tenga que suspender por aparición de efectos secundarios graves (por suerte muy infrecuentes, pero posibles), un número significativo de pacientes pueden haber alcanzado un beneficio que se mantiene en el tiempo incluso cuando haya sido necesario tratar con inmunosupresores. Es decir, que se puede optar tras suspender el tratamiento siempre que la enfermedad esté controlada por seguimiento, y no añadir tratamientos distintos hasta que la enfermedad reaparezca o empeore.
  • En pacientes en los que ha habido una muy buena respuesta a la inmunoterapia, particularmente en los que haya desaparecido la enfermedad o en aquellos que los que se haya reducido de forma significativa, se puede valorar con su oncólogo la posibilidad de parar el tratamiento una vez se lleven dos años o más de tratamiento, ya que tenemos evidencia de al menos dos ensayos y algunos estudios retrospectivos de que ese beneficio se puede mantener sin tratamiento de forma prolongada, pudiendo reservar la reintroducción de la inmunoterapia en caso de reaparición o empeoramiento de la enfermedad.
  • En ocasiones al inicio del tratamiento, puede haber un empeoramiento de la enfermedad. Al igual que con otros tratamientos, estos significa en la mayoría de ocasiones que no está funcionando, pero en un porcentaje pequeño de pacientes (entre un 4 y 10% según los estudios), manteniendo el tratamiento la enfermedad puede mejorar. Es lo que conocemos como “pseudoprogresión”. La decisión de mantener el tratamiento tras un empeoramiento inicial es una decisión compleja y que debe tomarse valorando pros y contras entre usted y su oncólogo, siendo necesario establecer para ello:

1. 1. 1. 1. Cuál es su estado de salud actual.
         2. Si existen otras alternativas a la inmunoterapia.
         3. Un seguimiento muy estrecho en caso de continuar para confirmar realmente cómo está yendo la enfermedad.

• • Nivolumab en combinación con ipilimumab: esta combinación está reflejada en ficha técnica, si bien en nuestro entorno su recomendación más formal está restringida a tres indicaciones:

1. 1. 1. 1. Melanoma uveal con metástasis: es un tipo de melanoma cuyo origen está en las capas internas del ojo (coroides) o en la zona que le da color (iris) y que aparentemente responde mejor a esta combinación que a los dos fármacos si se dan por separado.
         2. Melanoma con metástasis cerebrales que no presentan síntomas neurológicos y que no precisan corticoides: en este caso parece que el beneficio pudiera ser mayor que con los dos fármacos por separado.
         3. Melanoma metastásico con baja expresión (menor o igual a 1%) de un marcador en el tumor llamado PD-L1

Esta combinación parece que es más activa en pacientes con melanoma de forma general (además de las indicaciones arriba expresadas de metástasis cerebrales y melanoma uveal), si bien el estudio en el que se evaluó presenta dificultades a la hora de interpretar claramente si es mejor dar esta combinación o dar un fármaco anti PD-1 (nivolumab o pembrolizumab) solo. Además, sabemos que la probabilidad de desarrollar toxicidad inmune es mayor con la combinación que con nivolumab o pembrolizumab en monoterapia.

Por todo ello, la elección de la combinación más allá de los usos arriba referidos (indicaciones más formales) debe tener en cuenta los pros y contras de forma cuidadosa entre usted y su oncólogo.

• Nivolumab en combinación con relatlimab: esta combinación ha demostrado, de forma independiente a BRAF, ser superior a nivolumab en el tiempo que mantiene bajo control la enfermedad metastásica (lo que llamamos en oncología supervivencia libre de progresión), aunque no ha demostrado aún que los pacientes vivan más. En nuestro medio europeo, el tratamiento está indicado en pacientes con melanoma metastásico con baja expresión (menor a 1%) de un marcador en el tumor llamado PD-L1.

• Tebentafusp: es un fármaco que, si bien está encuadrado en la inmunoterapia, tiene una serie de peculiaridades. De momento sólo cuenta con aprobación en Europa para pacientes con melanoma uveal metastásico (al igual que nivolumab más ipilimumab en nuestro medio español); y precisa que el paciente tenga un subtipo inmunológico específico llamado (HLA)-A*02:01, que se analiza mediante una analítica de sangre especial.

La radioterapia para pacientes con melanoma y presencia de metástasis

Además de lo comentado en el punto 10, las nuevas tecnologías, como la SBRT (radioterapia de alta dosis en pocas sesiones), permiten realizar tratamientos muy sofisticados con pocas complicaciones teniendo un importante papel en el control de las metástasis, sobre todo cerebrales.

La asociación con los fármacos puede potenciar el efecto beneficioso de los mismos. En concreto con la inmunoterapia, se ha descrito un efecto positivo de la asociación que consiste en que al administrar radioterapia en un foco tumoral pueden responder otros lesiones alejadas del campo de irradiación (efecto abscopal); esto se debe a la potenciación del sistema inmunitario.

Por otro lado, estas combinaciones pueden potenciar también la toxicidad, por lo que es importante valorar el balance de beneficio y riesgo en comités multidisciplinares.

La radioterapia puede aportar beneficio en la enfermedad metastásica tanto para aliviar los síntomas (paliativa) como para acabar con pequeños focos tumorales (radical), siendo de especial interés su papel en las localizaciones cerebrales.

Ensayos clínicos

Es posible que, en cualquiera de las etapas de diagnóstico y tratamiento de su melanoma, le ofrezcan participar en algún ensayo clínico o que usted quiera participar o informarse sobre alguno de los ensayos disponibles.

En melanoma, por suerte, se ha avanzado mucho en los últimos años, y de ahí las distintas opciones que aparecen en este documento (que han sido posibles precisamente gracias a la participación de pacientes en ensayos). Sin embargo no tenemos aún todas las respuestas en todas las situaciones y es por ello que existen los ensayos clínicos.

Los ensayos clínicos buscan dar respuesta a problemas de salud en los que vemos que o bien no hay una solución adecuada, o existen distintas soluciones pero queremos saber cuál es mejor, o queremos analizar si podemos mejorar las opciones que se ofrecen de forma estándar.

La participación en los ensayos clínicos es siempre voluntaria y debe asegurar, tanto si se quiere o se puede participar en ellos, como si no, que el tratamiento considerado en ese momento como estándar esté garantizado.

Existen en España múltiples ensayos clínicos en marcha para distintas situaciones. Si usted está interesado, pregunte a su equipo médico o consulte en las páginas de las distintas sociedades científicas o asociaciones de pacientes (varias disponibles en la sección de enlaces de interés).

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