Cáncer de próstata

¿Cómo se trata el cáncer de próstata avanzado o metastásico?

Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata se diagnosticarán en estadios iniciales, un número no desdeñable de pacientes (en torno al 10%) serán diagnosticados de metástasis.
Los lugares más frecuentes a los que se extiende el cáncer de próstata son los ganglios linfáticos y los huesos. Cuando la enfermedad se encuentra en esta fase (estadio IV), se considera que las posibilidades de curación son muy bajas y que el tratamiento tiene una intención paliativa, es decir, que pretende mejorar la supervivencia, reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, los avances en los tratamientos han permitido que en muchas ocasiones la enfermedad se pueda cronificar durante varios años. Es difícil pronosticar el tiempo de supervivencia de los pacientes en esta etapa, pues depende de múltiples factores como la edad y enfermedades del paciente, la carga tumoral y la respuesta a los tratamientos.

A la hora de decidir el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata metastásico el primer paso es clasificarlo en enfermedad sensible o resistente a la castración.
Los pacientes no expuestos a tratamiento hormonal previo se consideran hormono-sensibles, es decir, la enfermedad metastásica se diagnostica con niveles fisiológicos de testosterona. Son pacientes que se diagnostican desde el principio con enfermedad metastásica o que tienen una recaída tras tratamiento local sin haber recibido previamente hormonoterapia o habiéndola recibido pero sin encontrarse bajo sus efectos al momento del diagnóstico de las metástasis.

Por otro lado, en la enfermedad resistente a la castración, la progresión de la enfermedad se produce a pesar de niveles de testosterona en rango de castración (< 50 ng/ml). Aunque la mayoría de estos pacientes serán metastásicos, hay casos en los que se produce una elevación de PSA sin identificar metástasis a distancia con pruebas de imagen convencionales mientras el paciente recibe tratamiento hormonal como parte del tratamiento de la enfermedad localizada o de una recidiva bioquímica (cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico). Es probable que este grupo de pacientes cada vez sea menor gracias a la incorporación de las técnicas de nueva generación como el PET-PSMA y su mayor capacidad de detección.

El tratamiento básico que debe recibir cualquier paciente con cáncer de próstata avanzado desde el momento del diagnóstico es el tratamiento hormonal con terapia de privación androgénica (TDA), ya que como se ha comentado anteriormente, las células del cáncer de próstata dependen de la testosterona para crecer y reproducirse. La supresión androgénica se ha utilizado desde hace décadas, consiguiendo con ello retrasar la progresión y mejorar la supervivencia de los pacientes. Las principales formas de conseguir esta privación de andrógenos son:

1. CIRUGÍA: La castración mediante orquiectomía bilateral, es decir, la extirpación de los testículos consigue una disminución rápida y definitiva de testosterona. Sin embargo, en nuestro medio se ha sustituido por la castración farmacológica y la cirugía sólo se plantearía en situaciones muy concretas (por ejemplo, la compresión de la médula espinal producida por metástasis de cáncer de próstata en un paciente recién diagnosticado o un síndrome de obstrucción urinaria severa).
2. FÁRMACOS: Los agentes más utilizados son los análogos de GnRH, que inhiben la producción de andrógenos actuando sobre la hormona que regula su síntesis. Los más utilizados son Triptorelina (Decapeptyl®) y Leuprorelina (Procrin®, Eligard®), aunque hay otros como Goserelina (Zoladex®) y Buserelina (Suprefact®). Son medicamentos que se inyectan cada 3 o 6 meses y que deben mantenerse de forma continua durante toda la evolución de la enfermedad (incluida la fase de resistencia a la castración).
   En ocasiones, se asocia al tratamiento con análogos el uso de antiandrógenos clásicos como la Bicalutamida (Casodex®) y Flutamida (Eulexin®) en lo que se conoce como bloqueo androgénico completo (BAC). Estos fármacos actúan bloqueando el receptor de la testosterona y por tanto, teóricamente, potenciarían el efecto de los antiandrógenos. Sin embargo, esta opción supone mayor tasa de efectos secundarios y el beneficio de supervivencia en los pacientes es muy escaso (inferior al 5% a los 5 años), por lo que actualmente no se recomienda el bloqueo androgénico completo de forma rutinaria. Puede utilizarse durante las 2-4 primeras semanas de tratamiento para evitar un posible empeoramiento de los síntomas producido por la elevación transitoria de testosterona que producen los análogos (efecto flare).
   Existen otros fármacos muy eficaces como los antagonistas de GnRH (Degarelix, Relugolix), aunque apenas se utilizan en nuestro medio por su coste, dificultad de acceso y la falta de experiencia a largo plazo en combinación con nuevos agentes. Podrían ser una opción a plantear en pacientes con muy alto riesgo cardiovascular.

Los efectos secundarios de la TDA son los que ya se han comentado previamente: sofocos, disminución de la líbido, impotencia sexual, cansancio, osteoporosis, aumento del riesgo cardiovascular… Estos efectos pueden tener un impacto notable en la calidad de vida de los pacientes, por lo que se ha estudiado la posibilidad de realizar un tratamiento intermitente que permita mejorar los efectos secundarios durante los periodos de descanso. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la recidiva bioquímica, en la enfermedad avanzada sí sabemos que esta estrategia de tratamiento tiene peores resultados que el tratamiento continuo y debe ofrecerse sólo a pacientes muy seleccionados de bajo riesgo y que entiendan los riesgos que supone.

Hasta hace unos años, el tratamiento con TDA exclusiva era el tratamiento estándar y el único recomendado en los pacientes con cáncer de próstata avanzado.
No obstante, los avances en tratamientos complementarios a la TDA han supuesto que las combinaciones con agentes hormonales de nueva generación y/o quimioterapia sean el estándar para la mayoría de pacientes. Como ya se ha mencionado, es importante clasificar la enfermedad en hormonosensible o resistente a la castración para decidir el tratamiento que añadir al bloqueo hormonal.
Durante el tratamiento de la enfermedad metastásica el seguimiento de los pacientes debe incluir determinaciones de PSA (al menos cada 3-6 meses) y pruebas de imagen (TC y GGO) de forma periódica o en función de los síntomas y la evolución del PSA para valorar la eficacia de los tratamientos. Por lo general, no se recomienda cambiar de tratamiento sólo por el ascenso de PSA sin síntomas de nueva aparición ni evidencia de progresión radiológica, aunque es importante siempre individualizar cada caso.
También será importante prestar atención al tratamiento de los síntomas, ya que no siempre es suficiente con los tratamientos oncológicos para mejorarlos. En concreto, para el control del dolor, es frecuente que sea necesario utilizar fármacos opioides derivados de la morfina. Aunque no están exentos de tener efectos secundarios (sobre todo náuseas, estreñimiento o somnolencia), ocurren de forma rara siempre que los maneje un médico experto.
Por todo ello, y aunque también es importante en el resto de etapas de la enfermedad, es imprescindible que el paciente sea valorado en un comité multidisciplinar liderado por un oncólogo médico con experiencia en el tratamiento del cáncer de próstata, puesto que debe ser el principal encargado de la toma de decisiones en esta fase de la enfermedad.

• Tratamientos para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm): Hay varios tratamientos disponibles que no se han comparado entre sí, por lo que se consideran todos válidos como opción terapéutica. La elección de uno sobre otro dependerá de las características de cada paciente, del riesgo, de si la enfermedad es metastásica al diagnóstico o tras un tratamiento local previo, del volumen de la enfermedad, del perfil de tolerancia y de otros aspectos como la disponibilidad o el coste de cada fármaco. 

1. QUIMIOTERAPIA: Docetaxel es el único tratamiento de quimioterapia que se utiliza asociado a la TDA en el CPHSm. Se administra por vía intravenosa, normalmente cada 21 días hasta recibir un total de 6 ciclos o sesiones.
   El beneficio o ganancia en la supervivencia de añadir este tratamiento con respecto a recibir solo TDA se estima entre 10 y 17 meses, favoreciendo sobre todo a los pacientes con enfermedad de alto volumen (más de 4 metástasis óseas siendo al menos una de ellas fuera del eje de las vértebras y la pelvis o bien metástasis viscerales, es decir, en hígado, pulmón…). El tratamiento con Docetaxel es intravenoso y tiene la ventaja de que se completa en 18 semanas (6 ciclos) pero también puede conllevar una mayor tasa de efectos adversos, aunque la mayoría son leves y manejables, como el cansancio, la diarrea, la alopecia (caída de pelo) y las alteraciones de las uñas, también alguno más grave como la neutropenia (bajada de defensas) que implica mayor riesgo a desarrollar fiebre e infecciones severas. Es por ello muy importante que los pacientes que reciben quimioterapia consulten con su oncólogo o acudan a Urgencias precozmente en caso de presentar fiebre durante el tratamiento.
   Recientemente se han publicado los resultados de dos estudios que evalúan el beneficio de añadir un nuevo agente hormonal (Darolutamida o Abiraterona) al tratamiento con Docetaxel y TDA, es decir una triple terapia, confirmándose en ambos un beneficio en supervivencia de esta estrategia sin incrementar la toxicidad. Es por ello, que en pacientes con buen estado general de base aptos para un tratamiento más intensivo, se debería plantear esta triple terapia como primera línea de tratamiento si esta dsiponible. Para ello es fundamental que el paciente sea valorado por un oncólogo médico.
2. INHIBIDORES DE LA VÍA DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS: Como se ha comentado, Docetaxel beneficia sobre todo a pacientes con enfermedad de alto volumen y conlleva ciertos riesgos que hacen que no todos los pacientes puedan recibir este tratamiento. Actualmente disponemos de tres agentes hormonales de nueva generación para añadir a la TDA que a día de hoy se consideran el estándar de tratamiento en los pacientes de alto riesgo no candidatos a quimioterapia o para pacientes con enfermedad de más bajo perfil de riesgo.
   A diferencia de la quimioterapia que se administra por la vena y tiene una duración de algo mas de 4 meses, todos estos fármacos son de administración oral pero se deben mantener de forma indefinida hasta que la enfermedad progrese o aparezcan efectos adversos que requieran la suspensión del fármaco, siendo esencial el seguimiento estrecho de los pacientes para detectar pronto si la enfermedad responde o por el contrario progresa y hay que cambiar cuanto antes a otro tratamiento. Además, es importante reseñar que estos fármacos pueden tener interacciones con otros medicamentos de uso habitual, por lo que antes de iniciar el tratamiento debe comprobarse el resto de tratamientos que toma el paciente y actualizarlo siempre que se modifique alguno de ellos.

Los tres fármacos hormonales de nueva generación disponibles son:

1. Abiraterona es un fármaco que impide que las células tumorales, así como las glándulas suprarrenales y los testículos generen andrógenos. Se administra por vía oral en una dosis diaria de 1000 mg (2 comprimidos a la misma hora del dia) siempre asociado a un corticoide a dosis bajas (Prednisona 5 mg al día). Es importante que los comprimidos de abiraterona se tomen en ayunas (1 hora antes o 2 horas después de comer).
   La adición de este fármaco a la TDA ha demostrado también un beneficio en supervivencia de unos 17 meses en pacientes de alto riesgo (al menos dos de estos factores: Gleason 8 o superior, al menos 3 metástasis óseas y metástasis viscerales). Además, ha demostrado beneficio cuando se añade al tratamiento con Docetaxel. Abiraterona se tolera bien, siendo sus principales efectos secundarios la hipertensión arterial, la hinchazón de piernas y el descenso de potasio en sangre (hipopotasemia).
2. Enzalutamida es un antiandrógeno de nueva generación que bloquea el receptor de testosterona con mayor potencia que los antiandrógenos clásicos (bicalutamida). Se administra por vía oral en una dosis de 160 mg (4 comprimidos de 40 mg a la misma hora) al día y no es necesario añadir corticoides.
   El uso de Enzalutamida con TDA ha demostrado también mejorar la supervivencia comparado con la TDA exclusiva o en combinación con antiandrógenos clásicos. Los principales efectos adversos que provoca son el cansancio, la hipertensión arterial y efectos neurológicos como pérdida de memoria y síncope . Aunque es excepcional, su uso se ha asociado con la aparición de convulsiones.

• Apalutamida es otro antiandrógeno de nueva generación que actúa como Enzalutamida bloqueando los receptores de testosterona de manera potente. Es un fármaco oral que se administra en una dosis única de 240 mg sin corticoide.
  Al igual que los otros fármacos, Apalutamida en combinación con TDA ha demostrado aumentar la supervivencia con respecto a la TDA exclusiva. El principal efecto adverso de Apalutamida es la aparición de un rash o exantema en la piel además de leve cansancio.

1. RADIOTERAPIA: El papel de la radioterapia en la enfermedad avanzada está todavía por determinar. Existen dos opciones de tratamiento:
   1. La radioterapia del tumor primario en combinación con la TDA parece mejorar la supervivencia con respecto a la TDA exclusiva en pacientes seleccionados con enfermedad metastásica de bajo volumen u oligometastásica (cuatro o menos lesiones óseas, todas en las vértebras o la pelvis, y sin metástasis viscerales).
      Sin embargo, el impacto de esta estrategia en combinación con los nuevos tratamientos considerados estándar a día de hoy está todavía en fase de investigación.
   2. La radioterapia dirigida a las metástasis en forma de SBRT parece ser de utilidad, al menos en ralentizar la progresión y posiblemente el inicio del tratamiento sistémico, en pacientes con un número bajo de metástasis (oligometastásicos) que varía entre 4 y 5 en función de los estudios.
      No obstante, no disponemos de información de calidad sobre su verdadero impacto en la supervivencia de los pacientes y en asociación con las nuevas terapias. En cualquier caso, es muy importante hacer una buena valoración global del paciente en el seno de un equipo multidisciplinar (urólogo, oncólogo médico y oncoólogo radioterápico) antes de indicar este tratamiento que pretende diferir el inicio del tratamiento sistémico con una eficacia claramente demostrada.

Los pacientes con cáncer de próstata que se diagnostican ya con metástasis desde el inicio en general tienen peor pronóstico que aquellos que desarrollan enfermedad metastásica después de un tratamiento local.

Es muy importante la valoración del paciente desde el principio por un equipo multidisciplinar que incluya al urólogo, oncólogo médico y oncólogo radioterápico con la idea de ofrecer la mejor opción terapéutica que pasa hoy en día por la intensificación del tratamiento y considerar la inclusión en un Ensayo clínico si hay disponible. 

• Tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm): Son pacientes que presentan una elevación progresiva y asintomática de PSA a pesar de recibir tratamiento de supresión o privación androgénica y que no presentan metástasis a distancia en las pruebas convencionales. Por tanto, a la hora de valorar el inicio de tratamiento sistémico en estos pacientes es importante tener en cuenta que están asintomáticos y el tratamiento puede acarrear efectos secundarios con riesgo de afectar a su calidad de vida, por lo que es muy importante balancear los posibles riesgos con los beneficios esperados en caso.
  Disponemos de tres antiandrógenos de nueva generación (Enzalutamida, Apalutamida y Darolutamida) que han demostrado retrasar la aparición de metástasis más de 20 meses y mejorar la supervivencia global, fundamentalmente en pacientes con CPRCnm y un tiempo de duplicación de PSA (PSA-DT) inferior a 10 meses. Todos ellos son fármacos orales con administración única diaria y un perfil de seguridad similar, destacando la hipertensión arterial como principal efecto adverso de cualquiera de los tres. Darolutamida es el fármaco que menos efectos neurológicos produce.

• Tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm): Prácticamente todos los pacientes con cáncer de próstata avanzado que reciben tratamiento con TDA desarrollan resistencia al mismo, normalmente tras una exposición media 1-2 años. No obstante, aunque este tratamiento es insuficiente como tratamiento exclusivo, debe mantenerse durante toda la evolución del paciente.
  Aunque afortunadamente se ha avanzado bastante en el desarrollo de fármacos para tratar a este grupo de pacientes, la enfermedad resistente a la castración sigue siendo una situación de mal pronóstico.
  Para conseguir los mejores resultados es importante que el paciente tenga acceso a todos los tratamientos disponibles mientras la situación del enfermo lo permita. Para ello es clave en este escenario el papel del oncólogo médico en la toma de decisiones y es es importante hacer una valoración global del paciente, de la evolución de la enfermedad y de los tratamientos previos recibidos, lo que marcará la secuencia terapéutica más idónea para cada paciente. .
  Además, en esta fase avanzada de la enfermedad sería deseable disponer de un análisis genético con panel molecular en la muestra tumoral o en sangre para detectar posibles alteraciones o mutaciones en los genes más importantes relacionados con la vía de reparación del daño del ADN (BRCA1/2, ATM, PALB2, CHEK2, CDK12, MSH2, MSH6, PMS2 y MLH1), esta información en la enfermedad avanzada nos permitirá ofrecer tratamientos dirigidos al subgrupo pequeño de pacientes que tiene alguna de esas mutaciones (en torno a un 20%).
• En caso de detectar una mutación germinal en sangre como resultado del análisis, se recomienda que el paciente sea valorado en una Unidad de Cáncer Hereditario o Familiar para asesoramiento genético por las implicaciones familiares que tendría un hallazgo como este y la posibilidad de transmitir a sus descendientes dicha alteración. Desde hace dos décadas la mayoría de los Servicios de Oncología Médica ofrecen esta prestación dentro de su cartera de servicios y con experiencia acreditada en la materia.
• Sin tener en cuenta los fármacos en fase de investigación, las opciones de tratamiento de las que disponemos a día de hoy para el CPRCm son:

1. QUIMIOTERAPIA: Actualmente disponemos de dos fármacos de quimioterapia que han demostrado ser activos y mejorar la supervivencia en el CPRCm, ambos de la familia de los taxanos. En general se recomienda su uso en pacientes con enfermedad progresiva que mantengan un buen estado general, iniciándose lo antes posible para evitar que los síntomas deterioren el estado físico del paciente y aparezcan complicaciones que hagan que no sea capaz de tolerar el tratamiento. Es probable que con ambos tipos de quimioterapia se caiga el pelo.
   1. Docetaxel en combinación con corticoides a dosis bajas (Prednisona 5 mg cada 12 horas) es el tratamiento de elección si el paciente mantiene buen estado general. Puede indicarse en los pacientes que ya han recibido un nuevo agente hormonal (Abiraterona, Enzalutamida principalmente) y en aquellos pacientes con enfermedad rápidamente progresiva y de mal pronóstico aunque no hayan recibido un nuevo agente hormonal previo.

Como ya se ha explicado, se trata de un fármaco intravenoso que se administra cada 3 semanas y que como efectos secundarios presenta cansancio, diarrea, alteraciones en la sensibilidad de manos y pies, trastornos de las uñas y bajada de defensas con riesgo de infecciones graves. En pacientes en los que preocupa la eventual bajada de defensas (como los pacientes de edad avanzada), el oncólogo puede prescribir inyecciones de factores estimulantes (G-CSF) para intentar evitar que ocurra.

1. Cabazitaxel es un fármaco de la misma familia que ha demostrado mejorar la supervivencia de los enfermos con CPRCm que han recibido quimioterapia previamente con Docetaxel con o sin nuevo agente hormonal previo.
   Este fármaco también se administra por vía intravenosa cada tres semanas con dosis bajas de Prednisona oral. Como efectos adversos hay que destacar la diarrea y bajada de defensas (neutropenia) por lo que se recomienda utilizar G-CSF en los pacientes de alto riesgo.

Aunque hay otros quimioterápicos (Mitoxantrone, Carboplatino, Ciclofosfamida…) que pueden utilizarse en el CRPCm, su impacto en la supervivencia está menos claro, por lo que se reservan para pacientes muy seleccionados en los que han fracasado el resto de tratamientos. Una excepción son los pacientes con tumores que tienen diferenciación neuroendocrina, una variante agresiva en la que se suele recomendar tratamiento combinado con un platino.

1. INHIBIDORES DE LA VÍA DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS: Los pacientes con CPRCm que no han recibido previamente estos fármacos en la enfermedad hormonosensible (porque han recibido quimioterapia o TDA exclusiva) pueden ser candidatos a este tipo de tratamiento. Sin embargo, la utilización secuencial de agentes hormonales (Abiraterona → Enzalutamida y viceversa) ha demostrado poca eficacia y debe reservarse para casos seleccionados de lenta evolución o que no sean candidatos a quimioterapia.

En este contexto, hay dos agentes hormonales disponibles y la elección de uno u otro dependerá fundamentalmente de su perfil de toxicidad y coste:

1. Abiraterona en combinación con Prednisona ha demostrado mejorar la supervivencia tanto en pacientes con CPRCm tratados con quimioterapia como en aquellos que no la han recibido.

Tal y como se ha explicado en el CPHSm, Abiraterona es un fármaco oral que inhibe la síntesis de andrógenos y cuyos principales efectos secundarios son la hipertensión arterial y el descenso de los niveles de potasio en sangre.

1. Enzalutamida es el único antiandrógeno de nueva generación que ha demostrado beneficio en supervivencia en CPRCm, al igual que Abiraterona, tanto en pacientes previamente tratados con Docetaxel como en pacientes que no han recibido quimioterapia.

Se administra por vía oral sin necesidad de corticoides y sus efectos secundarios más frecuentes son el cansancio, la hipertensión arterial y los efectos neurológicos (principalmente cognitivos, aunque también asociado a otros efectos más infrecuentes como convulsiones).

Aunque antiguamente se utilizaban otras estrategias alternativas de manipulación hormonal (suspensión del antiandrógeno, adición de esteroides, tratamiento con estrógenos o ketoconazol…), ninguna ha demostrado mejorar la supervivencia y por tanto sólo deben considerarse opciones cuando todos los demás tratamientos disponibles han fallado.

1. RADIOFARMACOS
   1. Radium-223 (Ra-223) es un radiofármaco emisor de partículas alfa con mucha afinidad por el hueso que actúa depositando radiación de alta energía en el mismo sin apenas toxicidad en médula ósea u otros órganos. Además de mejorar los síntomas y retrasar complicaciones, Ra-223 ha demostrado también mejorar la supervivencia de pacientes con CPRCm y lesiones únicamente óseas tratados con quimioterapia o no candidatos a la misma. En España está disponible para este perfil de pacientes después de haber recibido al menos dos líneas de tratamiento previas o después de al menos un nuevo agente hormonal en pacientes no candidatos a quimioterapia por fragilidad o contraindicación.

Es un fármaco intravenoso que debe administrarse por parte de los servicios de Medicina Nuclear bajo la supervisión de un oncólogo médico. La pauta habitual es de 6 ciclos cada 4 semanas y su tolerancia es muy buena, con síntomas gastrointestinales leves como principal efecto adverso. Aunque existe riesgo de que se produzca una insuficiencia de la médula ósea (con anemia, bajada de plaquetas y de defensas), la probabilidad es muy baja (2%).

Se está investigando el uso de Ra-223 en combinación con otros fármacos, aunque su uso simultáneo con Abiraterona se asocia a un mayor riesgo de fracturas y no se recomienda. Otras combinaciones con este radiofármaco fuera de la investigación no se recomiendan.

Existen otros radioisótopos emisores beta como el Estroncio-89 (ya en desuso) o el Samario-153 que pueden utilizarse de forma paliativa para mejorar el dolor, aunque no mejoran la supervivencia. 

1. TRATAMIENTO DIRIGIDO: Las nuevas líneas de investigación en oncología apuntan al desarrollo de fármacos específicos para un perfil biológico o molecular de enfermedad con la idea de ofrecer una medicina de precisión. En cáncer de próstata, las dos líneas de tratamiento dirigido más desarrolladas son:
   2. Los fármacos conocidos como inhibidores de la enzima PARP (iPARP) son medicamentos que actúan bloqueando la reparación de los errores que ocurren cuando el ADN se duplica, induciendo así la muerte de las células. Conocidos por su efectividad en el cáncer de ovario, actualmente disponemos de estudios que demuestran que también son efectivos en el cáncer de próstata de pacientes con déficit en la via de reparación del DNA de la recombinación homóloga (HRD). Esta alteración está presente aproximadamente en un 10-20% de pacientes con cáncer de próstata metastásico y ocurre por mutaciones en diferentes genes entre los que destacan BRCA2 y en menor medida BRCA1, ATM, CHEK2 o PALB2.

Varios estudios han demostrado el beneficio de fármacos de esta familia (Olaparib, Rucaparib, Niraparib) en pacientes con CPRCm que presentan mutaciones en la via HRD tras progresión a agentes hormonales de nueva generación y/o quimioterapia. De momento, en nuestro medio sólo está aprobado para esta indicación Olaparib, aunque no financiado en España por el momento, se administra por vía oral a dosis de 300 mg cada 12 horas y sus efectos secundarios más importantes son la anemia, el cansancio, las náuseas y la pérdida de apetito.
La teragnosis es una nueva rama de la oncología en la que se están desarrollando agentes que sean capaces tanto de diagnosticar la enfermedad como de tratarla a traves de una misma diana molecular, permitiendo así hacer un tratamiento muy específico que sólo afecte a las células malignas identificadas previamente mediante un radiotrazador específico.
En cáncer de próstata se ha desarrollado el Lutecio-177-PSMA, un nuevo radiofármaco que ha demostrado ser eficaz en pacientes pretratados con CPRCm tras progresión a quimioterapia y nuevos agentes hormonales. Para seleccionar los pacientes candidatos al tratamiento se realiza previamente un PET con un radiotrazador (Galio o Fluor) para identificar las lesiones metastásicas que expresan PSMA y posteriormente se administra Lutecio-177 (Lu-177) como tratamiento emisor de partículas beta para destruir las células tumorales que expresan ese marcador (PSMA).
Se administra por vía intravenosa en ciclos de 6 semanas por parte de los servicios de Medicina Nuclear bajo la supervisión de un oncólogo médico. Dado que el PSMA se expresa principalmente en las células prostáticas (aunque también en glándulas salivales y riñones), este tipo de tratamiento apenas tiene efectos secundarios, siendo el principal la sequedad de boca (y en menor medida alteraciones en la función renal, anemia y bajada de plaquetas o defensas). Hoy por hoy no es un tratamiento financiado por nuestro Sistema Nacional de salud y está siendo investigado en pacientes que no han recibido quimioterapia previa con resultados muy prometedores (en cáncer de próstata metastásico sensible y resistente a castración) y en combinación con otros agentes.

1. TRATAMIENTOS PARA LAS METÁSTASIS ÓSEAS: Teniendo en cuenta que las metástasis óseas son la localización más frecuente de enfermedad a distancia del cáncer de próstata, desde hace años se utilizan varios fármacos dirigidos específicamente para ellas. Todos mejoran los síntomas (dolor) y retrasan la aparición de complicaciones (fracturas, cirugía traumatológica, compresión de la médula espinal…) en la enfermedad resistente a la castración. No hay evidencia que avale el uso de estos fármacos en la enfermedad localizada de alto riesgo ni en la enfermedad avanzada hormonosensible, en la que no están recomendados, disponiendo en la actualidad de:
   1. Los bisfosfonatos son un grupo de medicamentos que modifican la estructura de los huesos. Por un lado, ayudan a fortalecer los huesos para prevenir la osteoporosis que produce la hormonoterapia y, por otro lado, previenen las complicaciones y mejoran el control del dolor que producen las metástasis óseas.

El bisfosfonato más usado es el ácido zoledrónico o zoledronato, que se administra por vía intravenosa normalmente cada 1-3 meses durante un máximo de 2 años. Hay otros fármacos de esta familia que se pueden administrar por vía oral, como el ibandronato o el alendronato. Los efectos secundarios más frecuentes de este tipo de fármacos son las reacciones pseudogripales y el empeoramiento transitorio del dolor óseo a las 24 horas de  la infusión. Otros efectos infrecuentes pero relevantes son el deterioro de la función de los riñones, la bajada de los niveles de calcio en sangre y la osteonecrosis mandibular. Este último efecto produce la muerte de parte del hueso de la mandíbula, con el consiguiente riesgo de pérdida de piezas dentales, infecciones o heridas que no cicatrizan. Suele ocurrir tras una manipulación dental, por lo que se recomienda evitarlas mientras el paciente esté recibiendo estos fármacos. No existe tratamiento eficaz más allá de suspender el medicamento y aliviar los síntomas. Antes de iniciar este tratamiento se recomienda al paciente que acuda al dentista para una revisión dental.

1. Denosumab es un anticuerpo dirigido frente a una proteína específica de las células que forman parte de la estructura del hueso y que tiene un papel clave en la progresión de las metástasis. Su uso ha demostrado ser beneficioso en la prevención de la osteoporosis y de las complicaciones de las metástasis óseas que hemos comentado (de hecho, comparado con zoledronato, denosumab obtuvo mejores resultados en la prevención de eventos óseos en CPRCm).
   Se administra por vía subcutánea cada 4 semanas también durante un máximo de 2 años. A diferencia de los bisfosfonatos, no precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, su coste es mayor.

• Por último, la radioterapia puede plantearse en algunos pacientes como tratamiento paliativo para el control del dolor refractario, en fracturas que requieran cirugía o en situaciones de compresión de la médula espinal.

1. INMUNOTERAPIA: Los fármacos de inmunoterapia son agentes antitumorales que buscan destruir las células tumorales no por un efecto tóxico directo (como la quimioterapia), si no a través de la activación del sistema inmune del propio paciente. Aunque en muchos tumores el uso de estos fármacos ha supuesto una revolución, en cáncer de próstata de momento no se han conseguido tan buenos resultados. Los únicos fármacos aprobados son:
   1. Pembrolizumab es un fármaco de inmunoterapia dirigido contra los denominados puntos de control del sistema inmune, este fármaco impide que las células tumorales se escapen de los mecanismos de defensa que tiene el organismo para destruir agentes extraños.
      Aunque no está aprobado específicamente para el cáncer de próstata, se puede plantear su uso en un pequeño porcentaje de pacientes (no mas del 3%) cuyos tumores presentan alteración de las proteínas reparadoras del ADN (también llamada inestabilidad de microsatélites) en los que no se dispone de otros tratamientos, por lo que es importante disponer de un panel molecular que analice estas mutaciones para poder ofrecer este tratamiento.

1. Una forma especial de inmunoterapia son las vacunas dirigidas contra las células tumorales. Sipuleucel-T es una vacuna producida con un tipo especial de células de defensa que se extraen de los pacientes y se “educan” en el laboratorio para atacar a las células tumorales cuando después se vuelvan a inyectar en el paciente.
   A pesar de que ha demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con CPRCm con enfermedad poco sintomática y lentamente progresiva y tener un buen perfil de seguridad, es un fármaco de alto impacto económico que actualmente no está disponible en Europa y cada vez está siendo desplazado por otras opciones eficaces disponibles.

• ¿A quien hay que realizarle diagnóstico genético en cáncer de próstata?

En primer lugar, cuando existan criterios de sospecha de cáncer de próstata hereditario. En líneas generales, son susceptibles de remitir a una Unidad de Consejo Genético.

• Pacientes diagnosticados a edad temprana: < 50 años
• Pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata e historia familiar del mismo tumor
• Varones sanos con historia familiar de cáncer de próstata y otros tumores relacionados (cáncer de mama y ovario sobre todo, menos frecuente cáncer de páncreas)

La identificación de varones sanos portadores de mutación en línea germinal que confiere alto riesgo de desarrollar cáncer, es primordial para ofrecer estrategias de detección precoz adecuadas.

Se recomienda incluir a los portadores en programas de detección precoz de cáncer de próstata a partir de los 40 años. No todas las mutaciones detectadas confieren el mismo riesgo de desarrollar cáncer. Los datos más maduros que se conocen implican a portadores de mutación en BRCA2 en cuanto al riesgo acumulado de desarrollar la enfermedad y sus implicaciones en una peor evolución de ésta.

En segundo lugar, pacientes con CaP metastásico. Para descartar mutaciones somáticas o germinales en genes de la vía reparadora del ADN con una finalidad terapéutica como hemos explicado anteriormente.

Dadas las implicaciones de las alteraciones en línea germinal tanto a nivel individual como familiar, lo ideal es referir a estos pacientes con mutaciones germinlaes a una Unidad de Consejo Genético con experiencia acreditada en el asesoramiento. Desde hace dos décadas la mayoría de los Servicios de Oncología Médica ofrecen esta prestación dentro de su cartera de servicios.

• Nuevos agentes o estrategias en Investigación en Ensayo Clínico

Existen nuevos agentes en desarrollo clínico como nuevos fármacos hormonales, vacunas, anticuerpos, agentes dirigidos frente a dianas moleculares específicas y otras estrategias terapéuticas que podrían mejorar los resultados de los esquemas clásicos de tratamiento, pero no se dispone todavía de datos concluyentes para incorporarlos en la práctica clínica habitual.

Recordar que continuamente se están llevando a cabo diferentes ensayos clínicos para mejorar los resultados obtenidos hasta ahora en el tratamiento del cáncer de próstata y desde aquí invitamos a los pacientes a participar en estos ensayos como forma estrictamente controlada de evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento y como oportunidad para acceder a la innovación terapéutica. Los pacientes pueden informarse de los ensayos clínicos disponibles en su lugar de Residencia en la página web de la Fundación de Investigación de distintos centros hospitalarios.

• Importancia del manejo multidisciplinar en el cáncer de próstata

Para concluir reiterar que para que el paciente con cáncer de próstata pueda recibir la mejor opción terapéutica en cada etapa de su enfermedad y pueda acceder a los nuevos avances y a la innovación que supone la investigación dentro de Ensayos Clínicos, el tratamiento del cáncer de próstata debe realizarse desde fases iniciales en el seno de un equipo multidisciplinar en el que deben participar tres especialistas clave a los que el paciente debería tener acceso en cualquier momento de su enfermedad:

• Urólogo.
• Oncólogo médico.
• Oncólogo radioterápico.

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