Cáncer de próstata

¿Cómo se trata el cáncer de próstata localizado / localmente avanzado?

Existen tres estrategias consideradas estándar para el manejo del cáncer de próstata localizado: la cirugía, la radioterapia (con o sin hormonoterapia) y la vigilancia activa. Aunque en algunos centros se ofrecen otros tratamientos ablativos (crioterapia, terapia fotodinámica con láser, ultrasonidos…) estas técnicas no cuentan con suficiente evidencia como para recomendarse en el tratamiento del cáncer. El rol de la quimioterapia en este escenario no está establecido y no dispone de la evidencia suficiente para recomendarlo salvo en casos de muy alto riesgo.
La elección de una forma u otra de tratamiento depende de varios factores: probabilidad de que el tumor esté limitado a la glándula prostática, tamaño tumoral, grado histológico, edad y estado general del paciente, enfermedades previas, efectos secundarios de cada forma de tratamiento, preferencias del paciente…

En general, las opciones de tratamiento que se plantean en cada grupo de riesgo son:

1. MUY BAJO RIESGO / BAJO RIESGO: Se recomienda vigilancia activa, aunque podría ofrecerse tratamiento radical con radioterapia o cirugía.
2. RIESGO INTERMEDIO: Actualmente se subdivide en categorías favorable y desfavorable. En el riesgo intermedio favorable se podría optar por la cirugía, la radioterapia (con o sin hormonoterapia) o, en casos seleccionados, la vigilancia activa. Sin embargo, en los pacientes de riesgo intermedio desfavorable se recomienda el tratamiento con cirugía o con radioterapia y hormonoterapia, no recomendándose la vigilancia activa.
3. ALTO RIESGO / MUY ALTO RIESGO: El tratamiento de estos pacientes se basa en la radioterapia con hormonoterapia prolongada aunque puede plantearse la cirugía en algunos pacientes. En ningún caso del alto riesgo se recomienda a vigilancia activa. En pacientes con poca expectativa de vida por otros motivos se puede plantear un tratamiento paliativo con hormonoterapia exclusiva para mejorar los síntomas locales o bien una actitud expectante si el paciente no presenta síntomas.

Hay poca evidencia que compare de forma directa las tres opciones, por lo que, teniendo en cuenta el riesgo de cada paciente, cualquier opción podría ser válida. Es fundamental que los pacientes tengan acceso en todo momento a la información sobre riesgos y beneficios de cada opción explicada por el equipo implicado en cada una de ellas y la decisión terapéutica debería ser tomada en el seno de un equipo multidisciplinar.

A continuación veremos con más detalle cada una de estas opciones de tratamiento:

VIGILANCIA ACTIVA: Consiste en retrasar el tratamiento curativo mientras que el tumor no progrese, con la intención de evitar y retrasar los efectos secundarios y secuelas de la cirugía o la radioterapia. Es el tratamiento de elección en los pacientes de bajo y muy bajo riesgo, puesto que se ha comprobado que los resultados de esta estrategia frente a ofrecer un tratamiento radical desde el inicio son similares, con un claro beneficio en la calidad de vida de los pacientes. Además, es una opción a plantear en pacientes de riesgo intermedio-favorable.

El objetivo final del tratamiento seguirá siendo curativo, por lo que no debe confundirse con las estrategias de “observación” o “actitud expectante” que se ofrecen a pacientes no candidatos a un tratamiento radical (por edad o enfermedades concomitantes) y a los que se propone tratamiento paliativo (generalmente hormonoterapia) según vayan apareciendo síntomas. Sin embargo, en la vigilancia activa el paciente debe comprender que existe riesgo (aunque muy bajo) de que la enfermedad progrese incluso con afectación a distancia, situación en la que la curación de la enfermedad es menos probable. Es muy importante que el paciente lo entienda antes de decantarse por esta opción y sea capaz de asumir el impacto psicológico que puede suponer esta incertidumbre.

En el caso de la vigilancia activa, es necesario una monitorización muy estrecha repitiendo PSA y tacto rectal cada 3-6 meses, así como RMN anual y re-biopsias periódicas (obligatoria al año del diagnóstico y posteriormente cada 2 años o antes en caso de ascenso de PSA, cambios en el tacto rectal o en la RMN). Si la biopsia demuestra un aumento en la puntuación de Gleason, debe ofrecerse tratamiento radical.

Se estima que cerca de la mitad de los pacientes que están en esta estrategia de tratamiento recibirán tratamiento dentro de los tres primeros años, ya sea por progresión o por la ansiedad de permanecer sin tratamiento. Actualmente, las plataformas moleculares se están empezando a utilizar para seleccionar mejor a los candidatos a esta estrategia de tratamiento por su bajo riesgo de desarrollar metástasis.

CIRUGÍA: La cirugía que se realiza para tratar el cáncer de próstata es la prostatectomía radical (PR), una intervención en la que se extrae la glándula prostática completa y las vesículas seminales. En ocasiones (sobre todo tumores de alto riesgo) puede asociarse la resección de los ganglios linfáticos mediante una linfadenectomía pélvica extendida, aunque su valor es más bien pronóstico y no hay claros datos de que la linfadenectomía mejore los resultados oncológicos.

Clásicamente la cirugía se realizaba por vía perineal o retropúbica, sin embargo, en los últimos años cada vez se está estandarizando más el uso de la cirugía laparoscópica y robótica, que ha demostrado los mismos resultados oncológicos y mejoras en el tiempo de hospitalización. Es fundamental que la intervención sea realizada por un equipo de urólogos con amplia experiencia en esta cirugía.

Las complicaciones más frecuentes de este tipo de cirugía son la incontinencia urinaria y la disfunción eréctil, que suelen aparecer inmediatamente después de la cirugía con opción de mejorar con el paso del tiempo. Las técnicas actuales intentan respetar las bandeletas neurovasculares para disminuir este tipo de efectos adversos, aunque no siempre es posible conseguirlo sin arriesgar el control del tumor. En caso de que aparezcan y no haya mejoría, la incontinencia puede intentar solucionarse con rehabilitación de suelo pélvico o de forma quirúrgica y la impotencia con fármacos orales (como el sildenafilo o el tadalafilo) o inyectables (como el alprostadil). La linfadenectomía pélvica puede asociarse al desarrollo de linfedema por acumulación de líquidos en ambas piernas.

En cuanto a resultados, la prostatectomía ofrece muy buenas tasas de control de la enfermedad a largo plazo, aunque esto varía con el riesgo global de la enfermedad. Por lo general, el mayor beneficio se espera en pacientes jóvenes con tumores de riesgo intermedio, en los que además es menos frecuente el desarrollo de complicaciones que en pacientes de edad avanzada o con tumores muy extensos. Los niveles de PSA suelen quedar indetectables a los pocos meses de la intervención de tal forma que, en caso de valores postquirúrgicos por encima de 0.2 ng/ml, estarían indicados tanto la búsqueda de enfermedad residual con pruebas de nueva generación como el PET con trazadores como F-18 colina o Ga-68 PSMA-11 para valoración de tratamiento de rescate con radioterapia.

Una de las ventajas de la prostatectomía es que al analizar la pieza quirúrgica obtenemos información adicional que permite adaptar el tratamiento del paciente y ofrecer tratamientos complementarios, ya que en ocasiones pueden variar el grado de Gleason o la estadificación del tumor primario (T) y los ganglios (N).

1. En caso de afectación extraprostática (T3 o T4) o afectación de los bordes quirúrgicos (cirugía R1), puede plantearse tratamiento adyuvante (es decir, inmediatamente posterior a la cirugía) con radioterapia, si bien la tendencia actual es a realizar seguimiento estrecho con PSA y ofrecer radioterapia de rescate cuando los niveles superen el umbral de 0.2 ng/ml.
2. Por otro lado, cuando hay afectación ganglionar (N1) se recomienda el tratamiento adyuvante combinado con radioterapia y hormonoterapia prolongada (24-36 meses), aunque también puede optarse por hacer seguimiento estrecho o recibir hormonoterapia exclusiva si el paciente no desea recibir radioterapia.

En casos de enfermedad localmente avanzada y pacientes de edad avanzada o enfermedades previas que contraindiquen la prostatectomía radical, se puede plantear otro tipo de intervenciones para intentar mejorar los síntomas (sobre todo urinarios) como la resección transuretral o la prostatectomía simple. Estas técnicas nunca deben ser utilizadas como tratamiento definitivo si el paciente es candidato a la cirugía radical o la radioterapia ya que no se asocian a buen control de la enfermedad. 

RADIOTERAPIA (+/- HORMONOTERAPIA): Su objetivo es depositar una dosis terapéutica de radiación (medida en greys = Gy) sobre las áreas tumorales minimizando la exposición de los tejidos sanos adyacentes. La mayoría de las veces se utilizará radioterapia con intención radical, aunque en ocasiones se puede utilizar también como tratamiento complementario a la cirugía. Además, en los pacientes de riesgo intermedio y alto se puede ofrecer la irradiación de los ganglios pélvicos y se suele complementar con tratamiento hormonal, como explicaremos más adelante.

Aunque no se han comparado directamente, sus resultados a largo plazo en términos de supervivencia son similares a los de la cirugía cuando se utilizan altas dosis de radioterapia. No obstante, no siempre se consigue una negativización completa del PSA, ya que puede quedar algo de tejido prostático viable sin que ello tenga ninguna implicación pronóstica.
En cáncer de próstata, la radioterapia se puede administrar de dos maneras:

RADIOTERAPIA EXTERNA: Utiliza una fuente de radiación externa (fotones) emitida desde un acelerador para tratar “desde fuera” (es decir, atravesando la piel y los órganos internos) el tumor.

El tratamiento suele consistir en una sesión diaria durante 4-7 semanas, en función de la dosis total administrada y de si se combina con braquiterapia. Aunque la tendencia actual es a utilizar esquemas de hipofraccionamiento, es decir, administrar más dosis por fracción en menos tiempo (p. ejemplo: 60 Gy en 20 fracciones), los esquemas clásicos de 76 Gy en 38 fracciones son igualmente válidos y serán necesarios en ciertas situaciones como en la irradiación de los ganglios pélvicos.

Es un tratamiento ambulatorio que no precisa hospitalización y que, aunque suele tolerarse bien, es posible que ocurran efectos secundarios a consecuencia de la irradiación de los órganos cercanos a la próstata, principalmente recto y vejiga. Durante el tratamiento y hasta 4-8 semanas después pueden aparecer, por tanto, síntomas urinarios (aumento de la frecuencia miccional, sensación de urgencia, dolor o escozor al orinar) o intestinales (diarrea, dolor, sangrado o sensación de urgencia). A largo plazo existe riesgo de impotencia sexual y de que se produzca inflamación crónica del recto (proctitis).

En la actualidad, para reducir los efectos secundarios producidos por la irradiación de los tejidos sanos adyacentes, se utilizan nuevas técnicas basadas en la radioterapia conformada o tridimensional (RTC-3D) que permite administrar dosis más altas en la próstata respetando los tejidos que están alrededor, como son la radioterapia de intensidad modulada (IMRT, que permite escalar la dosis y la intensidad durante el tratamiento sin incrementar los efectos secundarios, siendo de gran utilidad cuando hay que incluir los ganglios linfáticos pélvicos en el campo de radiación) o la radioterapia guiada por la imagen (IGRT, que mediante el uso de técnicas de imagen avanzada y control radiológico diario permite también la administración de dosis altas con gran exactitud).
El tratamiento ultrafraccionado con dosis muy altas en forma de radioterapia estereotáctica (SBRT) y la terapia con protones se están investigando en cáncer de próstata aunque aún no se utilizan de forma rutinaria.

BRAQUITERAPIA: En este caso se utiliza una fuente radiactiva directamente en el interior de la próstata para que la máxima dosis se alcance en el tumor y la dosis que llegue a los tejidos sanos sea menor. Puede utilizarse como único tratamiento en tumores de riesgo bajo o intermedio-favorable o bien asociado a la radioterapia externa en los tumores de riesgo intermedio-desfavorable y alto riesgo para que el tumor reciba aún más dosis (boost). Sin embargo, no todos los pacientes pueden ser candidatos a este tipo de tratamiento, pues también depende del tamaño de la próstata o de la existencia de cirugías previas en la zona. Además, no es un tratamiento recomendado en pacientes que presenten síntomas urinarios de tipo obstructivo, en los que sería preferible un abordaje quirúrgico.

Antiguamente se depositaban semillas radiactivas que liberaban la radiación de forma progresiva durante meses (braquiterapia de baja tasa), que en la actualidad se han sustituido por agujas que se colocan en el interior de la próstata a través del periné y liberan altas dosis radiación en pocas horas (braquiterapia de alta tasa). En ambos casos se usa como guía una ecografía transrectal.

A diferencia de la radioterapia externa, la braquiterapia se hace en un número inferior de sesiones pero requiere un ingreso hospitalario corto (habitualmente menos de 48 horas). Los principales efectos secundarios que pueden aparecer son urinarios, con posibilidad de desarrollar una inflamación de la próstata (prostatitis aguda) que derive en una retención aguda de orina que necesite un sondaje vesical. La toxicidad intestinal es menos frecuente que con la radioterapia externa, mientras que las tasas de disfunción eréctil son muy similares entre ambas.

HORMONOTERAPIA: La próstata es un órgano sensible a las hormonas sexuales masculinas, es decir los andrógenos, principalmente la testosterona. Las células de la mayoría de los tumores de próstata también lo son y dependen de los niveles de esta hormona para crecer. De ahí que desde hace años el tratamiento con terapia de privación androgénica (TDA), a veces conocido como “bloqueo hormonal” o “castración”, para disminuir los niveles de testosterona en sangre se haya utilizado como uno de los tratamientos del cáncer de próstata.

En la enfermedad localizada se ha comprobado que el tratamiento combinado de  radioterapia y hormonoterapia tiene mejores resultados oncológicos a largo plazo en pacientes de riesgo intermedio-desfavorable y alto. Sin embargo, su papel como tratamiento complementario a la cirugía no está claro y a día de hoy sólo se puede recomendar dentro de un ensayo clínico. El tratamiento con TDA exclusiva se considera un tratamiento paliativo que podría utilizarse en pacientes de edad avanzada o con enfermedades previas en los que no se plantee un tratamiento radical con cirugía o radioterapia.

Actualmente se utilizan dos tipos de fármacos de forma conjunta en lo que se conoce como bloqueo androgénico completo (BAC): los análogos de GnRH y los antiandrógenos. Los análogos de GnRH, como la triptorelina, la leuprorelina o la goserelina, son fármacos que se administran mediante una inyección intramuscular cada 3-6 meses y actúan inhibiendo la producción de testosterona a nivel central (es decir, bloquean la vía que se inicia en una parte del cerebro llamada hipófisis que controla diferentes hormonas). Por otro lado, los antiandrógenos clásicos como la bicalutamida, son fármacos orales que se unen al receptor de la testosterona e impiden su funcionamiento. Actualmente se está investigando el papel de los nuevos agentes hormonales (inhibidores de la síntesis de andrógenos como abiraterona o andrógenos de nueva generación como enzalutamida o apalutmida en combinación con TDA en este escenario, con resultados iniciales prometedores.

Aunque la duración del bloqueo es controvertida, generalmente se inicia al menos 2 meses antes de que se vaya a realizar el tratamiento radical y se prolonga entre 4-6 meses (pacientes de riesgo intermedio) y 18-24 meses (pacientes de alto riesgo). Sin embargo, es posible que el efecto de este bloqueo hormonal (y por tanto, también sus efectos secundarios) se prolongue durante más tiempo, sobre todo en personas de edad avanzada en las que es más difícil recuperar unos niveles de testosterona.
La TDA puede producir, entre otros efectos secundarios, disminución del deseo e impotencia sexual, aparición de sofocos, cansancio, debilidad muscular, pérdida de masa ósea (osteoporosis) con riesgo de fracturas, crecimiento del tejido mamario (ginecomastia), aumento del riesgo cardiovascular. En general, la probabilidad de que aparezcan es mayor cuanto más largo sea el tratamiento recibido y suelen mejorar con la suspensión de los fármacos con la recuperación de los niveles fisiológicos de testosterona dependiendo de la edad del paciente.

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