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Cáncer de próstata

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AUTORES:
Dra. Aránzazu González del Alba
Dra. Carmen Garcías de España
 

La próstata es una glándula que pertenece al sistema reproductor masculino, está localizada justo debajo de la vejiga (el órgano que recoge y desecha la orina) y delante del recto (la parte inferior del intestino). Su tamaño es como el de una nuez y rodea una parte de la uretra (el tubo que conduce la orina al exterior desde la vejiga). La glándula prostática produce un fluido que forma parte del semen.

El cáncer de próstata (CaP) es el tumor más frecuente en varones y constituye la segunda causa de mortalidad por cáncer en varones (por detrás del cáncer de pulmón y colorrectal). Su incidencia aumenta con la edad, diagnosticándose.

El cáncer de la próstata es una enfermedad que se desarrolla principalmente en varones de edad avanzada. Un 90% de los casos se diagnostican en mayores de 65 años y la edad media de diagnóstico es a los 75 años. A medida que los hombres envejecen, la próstata puede agrandarse y bloquear la uretra o la vejiga. Esto puede ocasionar dificultad para orinar o interferir con la función sexual. Este problema se conoce con el nombre de hiperplasia prostática benigna que a menudo precisa de la cirugía para corregirlo. Los síntomas de la hiperplasia prostática benigna o de otros problemas que afectan la glándula pueden ser similares a los síntomas del cáncer de la próstata.

La gran mayoría de casos se diagnosticarán en fase localizada desde el uso generalizado de la determinación en sangre del PSA (Antígeno Prostático Especifico). Aproximadamente un 30% desarrollará una enfermedad avanzada que requerirá tratamiento hormonal y la mayoría de estos evolucionarán eventualmente hacia una enfermedad resistente a la castración con alto índice de mortalidad. En países desarrollados menos del 10% de los cánceres de próstata se diagnosticarán de inicio en fase metastásica.


Factores de riesgo 

  • Edad: La edad es el principal factor de riesgo para el cáncer de próstata. El riesgo de desarrollar un cáncer de próstata empieza a aumentar a partir de los 50 años en hombres de raza blanca y a partir de los 40 años en hombres de raza negra o con historia familiar de cáncer de próstata. La edad media de presentación es de 65 años.
  • Raza: El cáncer de próstata es más frecuente en hombres de raza negra que en hombres de otras razas. Además, los hombres de raza negra tienen una mayor probabilidad de ser diagnosticados en una etapa avanzada, y tienen más del doble de probabilidad de morir de cáncer de próstata en comparación con los hombres blancos. Por otra parte, la tasa más baja de cáncer de próstata se observa en individuos de raza asiática.
  • Historia familiar: El cáncer de próstata tiene un importante componente genético (en torno a un 8% de los casos). Aquellos hombres que tienen un familiar de primer grado (padre o hermano) diagnosticado de cáncer de próstata tienen más probabilidad de desarrollar la enfermedad. En el cáncer de próstata hereditario la edad de aparición del cáncer es más precoz (antes de 55 años) y a menudo los pacientes tienen familiares de primer grado afectos de cáncer de próstata. Se han descubierto genes implicados en una mayor susceptibilidad al desarrollo de un cáncer de próstata. De entre todos ellos hay que destacar BRCA1 y sobre todo BRCA2.
  • Infección e inflamación de la próstata: Algunos estudios han sugerido que la prostatitis (inflamación de la glándula prostática) puede estar asociada a un riesgo aumentado de cáncer de próstata, aunque otros estudios no han encontrado tal asociación.

¿Es posible prevenir el cáncer de próstata? 

  • Los tomates (crudos, cocidos o productos que contienen tomate como salsas) y las sandías tienen un alto contenido de licopenos. Estas sustancias son antioxidantes que ayudan a prevenir el daño al ADN. Algunos estudios preliminares sugieren que los licopenos podrían ayudar a reducir el riesgo de cáncer de próstata, aunque un estudio más reciente no encontró asociación entre los niveles sanguíneos de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata. Las investigaciones sobre el tema continúan.
  • Para estudiar los posibles efectos del selenio y la vitamina E en el riesgo de cáncer de próstata, varios investigadores llevaron a cabo un estudio llamado Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). En este estudio clínico, alrededor de 35.000 hombres fueron escogidos al azar para tomar uno o ambos de estos complementos o bien un placebo. Después de un promedio de cinco años de uso diario, ninguno de los complementos demostró una reducción del riesgo de cáncer de próstata.
  • Varios estudios actualmente buscan los posibles efectos de los derivados de la soja (isoflavonas) en el riesgo de cáncer de próstata, aunque parece que su ingesta podría reducir la incidencia de cáncer de próstata.
  • En un estudio que se realizó en hombres con alto riesgo de desarrollar cáncer de próstata, la administración del fármaco Finasteride consiguió reducir un 25% el riesgo de cáncer de próstata comparado con un placebo. Sin embargo, este medicamento causa efectos secundarios como descenso del apetito sexual e impotencia. Por otra parte, mejora los síntomas urinarios asociados a la hiperplasia prostática. También se observó una mayor tasa de tumores de alto grado (que tienen peor pronóstico) en los pacientes que tomaron el fármaco dentro del estudio. Con todo ello, no se puede recomendar el uso de este fármaco de forma estándar hoy en día como agente preventivo. 
  • Algunos ensayos preclínicos realizados en modelos celulares o animales, evidencian que el uso de estatinas inhibe el desarrollo del cáncer de próstata. Actualmente se están llevando a cabo estudios clínicos para validar su utilidad como agente preventivo. 
  • En cuanto a si la metformina pudiera reducir el riego de cáncer de próstata, los datos son contradictorios y necesita mayor investigación. 

Presentación clínica 

En las primeras fases, cuando el tumor está limitado a la próstata, puede ser asintomático o acompañarse de síntomas obstructivos leves atribuibles a una hiperplasia benigna (disminución del calibre o interrupción del chorro de orina; aumento de la frecuencia de la micción, sobre todo nocturna; dificultad para orinar o escozor durante la micción).

Cuando los tumores son localmente avanzados se acompañan de síntomas obstructivos claros, además puede haber hematuria (sangre en la orina) o signos de infección (estos dos últimos son poco frecuentes).

Cuando se trata de tumores avanzados puede aparecer edema o hinchazón de piernas (debido al crecimiento de ganglios linfáticos regionales), dolores óseos (por extensión tumoral al hueso) e incluso debilidad o pérdida de fuerza en piernas (compresión de la médula espinal).


Métodos diagnósticos 

  • Tacto rectalTacto rectal: Consiste en un examen del recto mediante el cual el médico inserta un dedo dentro de un guante lubricado en el recto y palpa la próstata a través de la pared rectal en busca de nódulos o áreas anormales. La glándula prostática se encuentra inmediatamente delante del recto, y la mayoría de los cánceres comienzan en la parte posterior de la glándula, lo que se puede palpar durante un examen del recto. Este examen es incómodo, pero no es doloroso y lleva muy poco tiempo realizarlo. Debe valorarse el tamaño, la consistencia y la movilidad de la próstata. Generalmente el cáncer se localiza principalmente en la zona periférica de la glándula así que puede ser fácilmente palpable. Un tacto rectal sospechoso es indicación de biopsia, independientemente de los niveles de PSA.
  • Determinación de los niveles en sangre de PSA: Prueba de laboratorio que mide las concentraciones de este marcador en sangre. Es una sustancia producida específicamente por la próstata que se puede encontrar en mayor cantidad en la sangre de los hombres que tienen cáncer de la próstata. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los niveles de PSA también se puede elevar en una infección o una inflamación de la próstata como la hiperplasia prostática benigna (aumento de tamaño de la próstata de origen no canceroso). Hay mucha controversia acerca de la conveniencia o no de realizar la prueba de PSA de manera rutinaria en la población general para la detección precoz a partir de los 50 años, sin embargo en pacientes con criterios de riego para desarrollar la enfermedad (aquellos con historia familiar o portadores de mutación en genes de predisposición) si es recomendable hacer una determinación periódica acompañada de un tacto rectal a partri de los 40-45 años.
  • Biopsia prostática guiada por ecografía transrectal (EcoTR): La EcoTR es un procedimiento que consiste en insertar en el recto una sonda que tiene aproximadamente el tamaño de un dedo para examinar la próstata. La sonda emite ondas sonoras en el recto que rebotan en la próstata y crean ecos que son captados por la sonda. Un ordenador convierte el patrón de ecos en una imagen blanca y negra de la próstata. El procedimiento sólo dura unos minutos y provoca algo de presión durante la introducción de la sonda en el recto, pero usualmente este procedimiento no causa dolor. La ecografía transrectal no se usa como prueba de detección precoz del cáncer de próstata, ya que a menudo no muestra el cáncer precoz o incipiente. Para realizar la biopsia guiada con EcoTR se utilizará anestesia local y se realizará de zonas sospechosas o de forma estandarizada de la base, zona media y apical de ambos lóbulos, se toman entre 8 y 12 muestras (cilindros), sobre todo si la glándula está muy aumentada de tamaño. 
  • RNM pélvica multiparamétrica: Procedimiento en que se utiliza un imán, ondas de radio y una computadora para crear una serie de fotografías detalladas de zonas internas del cuerpo. Puede ser útil para localizar el tumor primario y valorar la extensión locorregional (afectación extracapsular e invasión de las vesículas seminales). También se utilizará en los pacientes que precisen segunda biopsia por elevación persistente de PSA. 

Histología 

La glándula prostática está dividida anatómicamente en tres zonas:

  • Zona central (25% de la glándula) contiene los ductos (conductos eyaculatorios).
  • Zona de transición (10%) cerca de la uretra, región en donde se desarrolla hiperplasia benigna.
  • Zona periférica (65%) región posterolateral, más susceptible al desarrollo del cáncer.

La mayoría de los cánceres de próstata son adenocarcinomas (70% de la región periférica, 20% de la zona transicional y 10% de la central).

Otros tipos tumorales menos frecuentes: adenocarcinoma de los ductos prostáticos (a menudo presionan sobre la uretra), adenocarcinomas mucinosos, carcinoma transicional y carcinomas de célula pequeña o neuroendocrinos.

En cuanto al grado histológico, la clasificación más empleada es la de Gleason. La puntuación de Gleason alcanza hasta 10 (éste sería el grado más indiferenciado y con peor pronóstico), reciente mente se utiliza la escala ISUP de 1 a 5, ambos describen la posibilidad de que el tumor se disemine o extienda. Cuanto más baja la puntuación, menor la probabilidad de diseminación del tumor.


Pronóstico e historia natural 

Sin tratamiento, la supervivencia del cáncer de próstata depende de la edad al diagnóstico y el estado general de salud que son los factores más determinantes el grado tumoral y el estadio al diagnóstico.

Entre los pacientes no tratados con cáncer de próstata localizado, los que tienen una baja puntuación de Gleason (2-4) tienen muy bajo riesgo de morir de su cáncer en los próximos 15 años (4-7%) independientemente de la edad del paciente en el momento del diagnóstico; sin embargo, los que tienen un tumor indiferenciado con Gleason 8-10, tienen una altísima probabilidad de morir de su cáncer frente a otras causas aunque el diagnóstico sea en edades avanzadas.

El proceso que se emplea para definir si el cáncer se ha extendido dentro de la próstata o a otras partes del organismo se llama estadificación. Es importante conocer el estadio o etapa de la enfermedad con el fin de planificar el tratamiento. Los siguientes procedimientos se emplean para determinar el estadio en que se encuentra el cáncer de la próstata:

  • Gammagrafía ósea o exploración ósea con isótopos: Procedimiento para determinar la presencia de células que se dividen rápidamente en el hueso como las cancerosas. Se inyecta una pequeña cantidad de material radiactivo en una vena y este se distribuye a través de todo el torrente sanguíneo. El material radiactivo se deposita en los huesos y si hay metástasis se producen acúmulos patológicos que se detectan con un escáner.
  • Tomografía axial computerizada (TAC): Procedimiento mediante el cual se toman una serie de fotografías detalladas del interior del cuerpo, desde ángulos diferentes. Las imágenes son creadas por una computadora conectada a una máquina de rayos X. Se inyecta un contrate en una vena o se ingiere, de modo que los órganos o los tejidos se pueden diferenciar bien unos de otros. Se utiliza para descartar extensión del tumor a los ganglios linfáticos o a otros órganos, ya sea por continuidad o a distancia.
  • Resonancia nuclear magnética (RNM): Procedimiento en que se utiliza un imán, ondas de radio y una computadora para crear una serie de fotografías detalladas de zonas internas del cuerpo. Es útil como se ha comentado previamente en la evaluación de la extensión del tumor dentro de la pelvis y también en caso de metástasis óseas en columna vertebral para descartar afectación de las raíces nerviosas y de la médula espinal. 

Tratamiento del cáncer de próstata localizado 

Existen tres estrategias consideradas estándar para el manejo del cáncer de próstata localizado:

  • Cirugía
  • Radioterapia con/sin hormonoterapia
  • Observación vigilada o vigilancia activa

La elección del tratamiento depende de varios factores:

  • La probabilidad de que el tumor esté limitado a la glándula prostática y por lo tanto sea potencialmente curable.
  • El tamaño tumoral y el grado histológico (grado de agresividad del tumor).
  • Edad del paciente y estado general, así como enfermedades asociadas.
  • Potenciales efectos secundarios de las diferentes formas de tratamiento.

Evaluación pretratamiento

Antes de elegir la mejor opción terapéutica es primordial que la extensión de la enfermedad esté correctamente evaluada.
Los más importantes factores para predecir la evolución de la enfermedad antes del tratamiento son el estadio, el nivel de PSA en sangre, el volumen tumoral (nº de biopsias positivas y porcentaje del material obtenido en la biopsia que está afectado por el tumor) y el grado de agresividad del tumor, referido como puntuación de Gleason.

Estadio tumoral

Como en otros tumores se utiliza la clasificación TNM:

Enfermedad localizada

T1a Tumor incidental o hallazgo histológico en ≤ 5% del tejido, no palpable

T1b Tumor incidental o hallazgo histológico en > 5% del tejido

T1c Tumor identificado por biopsia con aguja fina (ante un PSA elevado)

T2a Tumor que afecta la mitad de un lóbulo prostático o menos

T2b Tumor que afecta más de la mitad de un lóbulo

T2c Tumor que afecta ambos lóbulos prostáticos

Enfermedad localmente avanzada

T3a Extensión extracapsular (más allá de la cápsula que rodea la glándula)

T3b El tumor invade las vesículas seminales

T4 El tumor invade la vejiga urinaria, está fijo a la pared de la pelvis o bien invade estructuras cercanas

Enfermedad metastásica

N1 el tumor invade los ganglios linfáticos

M1 el tumor ha producido metástasis a distancia (hueso, hígado, pulmón..)

 

Estadio I

El tumor está limitado únicamente a la próstata. No puede palparse durante un tacto rectal y no es visible mediante un examen por imagen. Suele encontrarse de manera accidental durante una cirugía programada por otras razones, como la hiperplasia prostática benigna. La puntuación de Gleason es baja.
T1aN0M0.

Estadio II

El tumor está más avanzado que en el estadio I, pero aún no se ha extendido más allá de la próstata. El Gleason puede variar en un amplio rango (de 2-10).
T1bT1cT2N0M0

Estadio III

El tumor se ha extendido más allá de la capa externa de la próstata hacia los tejidos vecinos. Puede afectar a las vesículas seminales. El Gleason puede variar de 2-10.
T3N0M0

Estadio IV

El tumor se ha extendido a los ganglios linfáticos cercanos y lejanos a la próstata, a otras partes del cuerpo como la vejiga, el recto, los huesos o los pulmones. El cáncer de próstata tiene alta afinidad por los huesos. El Gleason puede variar en un amplio rango de 2-10.
T4N0M0 o bien cualquier T N1(afectación ganglios regionales) o M1(metástasis a distancia).

Niveles de PSA en sangre 

La mayoría de los varones diagnosticados de un cáncer de próstata presentan cifras elevadas de PSA en sangre. El nivel de PSA en el momento del diagnóstico proporciona importante información sobre la probabilidad de que el tumor esté limitado a la próstata. Pacientes con PSA < 10 ng/ml tienen 70-80% de probabilidad de que la enfermedad esté localizada, si los niveles de PSA oscilan entre 10-50 ng/ml el 50% estarán localizados, si el PSA es > 50 ng/ml tan sólo un 25% estarán localizados. 

La probabilidad de recaída de la enfermedad después del tratamiento también es mayor cuanto mayores sean los niveles de PSA. 

Biopsia prostática

Normalmente se realiza guiada por ecografía a través del recto. Cuando existe sospecha de cáncer, es necesario extraer una pequeña cantidad de tejido prostático para examinarla al microscopio. Esta prueba permitirá confirmar el diagnóstico de cáncer y nos dará idea del volumen tumoral y el grado de agresividad (puntuación Gleason).

  • Gleason 2-4 - tumores de bajo grado
  • Gleason 5-7 - tumores de grado intermedio
  • Gleason 8-10 - tumores indiferenciados
Recientemente se ha incorporado la RNM para guiar la biopsia con mayor rendimiento, especialmente en los casos con biopsia previa negativa.

Modelos predictivos

Utilizan el PSA, la puntuación de Gleason y el estadio T para predecir la probabilidad de que el paciente esté libre de enfermedad tras el tratamiento local de manera que los pacientes pueden incluirse dentro de 3 grupos pronósticos:

  • Bajo riesgo: T1-T2a, Gleason <6 y PSA < 10 ng/ml. Más del 85% de los pacientes están libres de enfermedad a los 5 años del tratamiento con cirugía o radioterapia.
  • Riesgo intermedio: T2b y/o Gleason=7 y/o PSA 10-20. El 50-70% estarán libres a los 5 años.
  • Alto riesgo: T2c o superior o Gleason 8-10 o PSA > 20. Tan solo el 33% permanecerán libres de enfermedad tras el tratamiento local.

Opciones de tratamiento en cáncer de próstata localizado 

Hasta la fecha no existe ningún estudio comparativo directo entre las tres opciones, en general los pacientes jóvenes son sometidos a cirugía y en los más mayores se recomienda Radioterapia u observación.

Cirugía: Prostatectomía radical (PR)

Consiste en extraer completamente la glándula prostática, existen varias maneras de realizarla por cirugía abierta: por vía perineal o vía retropúbica. Esta última es mejor si hay que extirpar los ganglios linfáticos pélvicos antes de resecar el tejido prostático (no necesario en tumores de bajo grado). Pacientes seleccionados con cáncer localizado de bajo grado tienen 80-85% de probabilidad de permanecer libres de enfermedad a los 15 años de la cirugía.

En los últimos años se ha desarrollado este tipo de cirugía por vía laparoscópica. Se puede realizar con distintas técnicas por un equipo experimentado en su uso:

  • Laparotomía suprapúbica
  • Laparoscopia convencional
  • Laparoscopia asistida por robot

Complicaciones más frecuentes de la PR:

  • Incontinencia urinaria
  • Disfunción eréctil o impotencia

En la mayoría de los casos aparecen inmediatamente después de la cirugía y mejoran transcurrido algún tiempo. La probabilidad de que aparezcan es más alta a mayor edad.

En los últimos años son menos frecuentes las complicaciones, sin embargo no siempre es posible realizar una cirugía que preserve o respete los nervios responsables de la función urinaria y sexual. En general, no se recomienda este tipo de cirugía en tumores grandes, con alto Gleason o elevados niveles de PSA.

Radioterapia (RT)

Se utilizan dos formas de RT para tratar el cáncer de próstata:

  • Radioterapia externa
  • Braquiterapia o RT de implantación intersticial

Radioterapia externa: Utiliza una máquina denominada acelerador lineal que se mueve alrededor del paciente dirigiendo la radiación a la pelvis. Se administra a diario (5 días a la semana) durante 4 a 7 semanas (depende de si se utiliza sola o en combinación con braquiterapia). No requiere hospitalización.

  • No existe acuerdo sobre si los resultados entre cirugía y radioterapia son los mismos por varias razones: los pacientes jóvenes, sin enfermedades concomitantes se tratan de entrada con cirugía.
  • Durante el acto quirúrgico de la prostatectomía, los ganglios linfáticos pélvicos y los tejidos vecinos pueden ser directamente evaluados para ver si hay extensión tumoral, lo que no es posible con la RT, así que los enfermos tratados con RT presentan en general estadios más avanzados de lo que se supone en la evaluación previa.

Sin embargo, en líneas generales podemos decir que en tumores localizados de bajo grado, los resultados obtenidos con cirugía y con RT externa son equivalentes, con tasas de control de enfermedad a los 5 años del 80%. Estudios con seguimiento a largo plazo demuestran que tanto en tumores de bajo como de alto riesgo, los resultados son equivalentes sólo cuando se utilizan altas dosis de RT ( 72 Gy o >).

Complicaciones de la RT. Son consecuencia de la pequeña cantidad de radiación que reciben los tejidos sanos cercanos al tumor (vejiga y recto sobre todo), con los nuevos avances tecnológicos se han ido minimizando cada vez más. Las más frecuentes son:

  • Aumento de la frecuencia miccional y sensación de urgencia miccional  
  • Dolor al orinar 
  • Impotencia, en este caso más frecuente a medida que transcurre tiempo desde la RT 
  • Problemas intestinales (diarrea, dolor y sangrado, los dos últimos secundarios a la inflamación producida en el recto denominada proctitis)

Con objeto de reducir los efectos secundarios de la radioterapia externa clásica, se han ido mejorando las técnicas de irradiación y existen hoy en día nuevas formas de administrar la radiación que no están disponibles en todos los centros:

  1. RT conformada o tridimensional (RTC-3D): Se ha convertido en tratamiento estándar tras la publicación de numerosos estudios clínicos. Permite administrar dosis más altas en la próstata, respetando los tejidos que están alrededor, por lo tanto disminuye la tasa de efectos secundarios, sobre todo los problemas intestinales.
  2. RT de intensidad modulada (IMRT): Permite variar (escalar) la dosis de RT y la intensidad durante la terapia. Reduce los efectos secundarios y facilita el tratamiento cuando hay que incluir los ganglios linfáticos pélvicos en el campo. Permite administrar dosis muy elevadas (81 Gy) con poca toxicidad intestinal. Esta técnica no está disponible en todos los centros por su coste elevado.
  3. Braquiterapia o RT de implantación intersticial: Consiste en administrar una fuente radiactiva dentro de la próstata guiada por ecografía. Ventajas: se realiza en un tiempo y precisa corta estancia hospitalaria. No hay estudios comparativos directos de resultados entre RT externa y braquiterapia en el cáncer de próstata localizado. Las series publicadas parecen indicar que es un tratamiento óptimo sólo para pacientes con tumores de bajo riesgo. En tumores de riesgo intermedio y alto los resultados hasta la fecha son mejores con RT externa sola que con braquiterapia sola, sin embargo, la aplicación de radioterapia externa y una sobredosis adicional de braquiterapia está siendo evaluada en estudios con resultados prometedores para tumores de alto riesgo. La braquiterapia tampoco es una técnica disponible en todos los centros. 
    Complicaciones de la braquiterapia:
    Ocasiona un síndrome urinario agudo (de corta duración) provocado por la inflamación de la próstata que incluso puede provocar retención aguda de orina. Provoca menos incontinencia que la RT externa, menos problemas a nivel del recto. El riesgo de impotencia e similar al de los otros tratamientos.
  4. Radioterapia guiada por la imagen (IGRT): Permite también la administración de dosis más altas de radioterapia externa (incluso llegar hasta 90Gy) mediante la utilización de técnicas de imagen avanzada como la resonancia magnética con espectroscopia, es una técnica novedosa que se está desarrollando en algunos centros de momento.

Vigilancia activa

Consiste en retrasar el tratamiento curativo mientras que el cáncer no progrese, con la intención de evitar y retrasar los efectos secundarios y secuelas. Precisa de una monitorización estrecha de los niveles de PSA junto con el tacto rectal (cada 3-6 meses) y la RNM, es imprescindible re-biopsiar al año y posteriormente a los 2 años (antes en caso de ascenso de PSA) y si hay aumento en la puntuación de Gleason no debería demorarse el tratamiento curativo.

Podría ser una opción válida en ciertos casos como pacientes que tienen una esperanza de vida limitada debido a la edad o a enfermedades asociadas, en caso de tumores pequeños, con bajo Gleason y lento ascenso de los niveles de PSA.

No es una opción adecuada para pacientes jóvenes, con tumores grandes, Gleason alto, en los que el crecimiento tumoral es rápido y por lo tanto tienen una alta probabilidad de morir a causa de su cáncer de próstata.

Aproximadamente el 50% de los pacientes que están en observación pasan a recibir tratamiento dentro de los tres primeros años ya sea por progresión o por la ansiedad de permanecer sin tratamiento.

Tratamiento hormonal: supresión androgénica

La próstata es un órgano dependiente en su crecimiento del nivel de hormonas masculinas, denominadas andrógenos (el más importante de los andrógenos es la testosterona).

La supresión o privación androgénica consiste en aplicar tratamientos que consigan disminuir al máximo los niveles de testosterona en el organismo, con ello se ha observado que disminuye el tamaño tanto de la próstata normal como de la próstata tumoral.

En distintos estudios se ha comprobado que añadir tratamiento hormonal después del tratamiento local (ya sea cirugía o RT) mejora los resultados en pacientes de riesgo intermedio y alto, no así en pacientes de bajo riesgo.

La duración del tratamiento es controvertida, normalmente el tratamiento se inicia 1 o 2 meses antes y se prolonga hasta 6 meses (casos de riesgo intermedio) o hasta 2 años (alto riesgo) con los datos disponibles hasta la fecha.

Efectos secundarios del tratamiento de supresión androgénica: Disminución del deseo sexual, impotencia, sofocos, crecimiento del tejido mamario que puede ser doloroso, debilidad muscular, pérdida de masa ósea con riesgo aumentado de fracturas y un mayor riesgo de desarrollar diabetes o enfermedad coronaria.

Crioterapia

Es un tratamiento local que consigue destrucción de las células tumorales mediante aplicación de congelación en la glándula prostática. 

Se aplica bajo anestesia local en quirófano y aunque los resultados son prometedores no hay datos disponibles a largo plazo, por lo tanto no puede ser recomendada como tratamiento estándar en el cáncer de próstata localizado como lo son la cirugía o la RT. Puede ser útil en caso de reaparición del tumor tras RT o cirugía previa.


Cáncer de próstata localmente avanzado 

Aproximadamente un 15-20% de los pacientes con cáncer de próstata se presentan en el momento del diagnóstico en fase avanzada, es decir, el tumor se ha extendido más allá de la glándula invadiendo órganos vecinos por continuidad (cáncer de próstata localmente avanzado que corresponde a tumores T3, T4 de la clasificación TNM) o bien afecta a los ganglios linfáticos regionales (estadios III) e incluso invade otros órganos a distancia (cáncer de próstata metastásico o estadio IV).

Por otro lado, los pacientes que en una fase inicial presentan tumores localizados, pueden presentar recurrencia o recaída de su enfermedad, tratándose entonces también de una enfermedad avanzada. 

Tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado (T3, T4)

Las opciones de tratamiento recomendadas incluyen:

  • RT externa con o sin braquiterapia
  • Resección transuretral (RTU) de la próstata
  • Prostatectomía radical
  • Terapia hormonal basada en supresión androgénica: normalmente en combinación con cirugía y RT

Cirugía

  • Prostatectomía radical (PR): Como hemos dicho antes, consiste en extraer completamente la glándula prostática. No es frecuente este tipo de abordaje en tumores localmente avanzados por dos razones: la dificultad para resecar todo el tumor y la alta probabilidad de que el tumor infiltre ya los ganglios linfáticos o bien otros tejidos. En el caso de que esto ocurra, la probabilidad de conseguir una curación con la cirugía es extremadamente baja.

    Complicaciones más frecuentes de la PR:
            - Incontinencia urinaria
            - Disfunción eréctil o impotencia

    En la mayoría de los casos aparecen inmediatamente después de la cirugía y mejoran transcurrido algún tiempo. La probabilidad de que aparezcan es más alta a mayor edad.

  • Resección transuretral de la próstata (RTU): Consiste en extraer una parte de la glándula a través del canal uretral del pene. Esta maniobra previene el crecimiento tumoral por un tiempo y sobre todo se utiliza para resolver la obstrucción del flujo urinario que provoca el tumor. Es una técnica quirúrgica conservadora y no obtiene los mismos resultados a largo plazo que la PR.

Radioterapia (RT)

RT externa: La mayoría de los pacientes con tumores localmente avanzados son tratados con RT externa en combinación con tratamiento de supresión androgénica. Utiliza una máquina denominada acelerador lineal que se mueve alrededor del paciente dirigiendo la radiación a la pelvis. Se administra a diario (5 días a la semana) durante ocho semanas. No requiere hospitalización.

Complicaciones. Son consecuencia de la pequeña cantidad de radiación que reciben los tejidos sanos cercanos al tumor (vejiga y recto sobre todo), con los nuevos avances tecnológicos se han ido minimizando cada vez más. Las más frecuentes son:

  • Aumento de la frecuencia miccional y sensación de urgencia miccional
  • Dolor al orinar
  • Impotencia, en este caso más frecuente a medida que transcurre tiempo desde la RT
  • Problemas intestinales (diarrea, dolor y sangrado, los dos últimos secundarios a la inflamación producida en el recto denominada proctitis) 

En los tumores localmente avanzados es conveniente asociar la terapia hormonal que consigue mejor control de la enfermedad local y a distancia y mejor supervivencia. En cuanto a la duración óptima del tratamiento hormonal hay controversia: se debe iniciar dos meses antes de RT y la duración oscila entre 6 meses y 2-3 años.

RT externa + braquiterapia: Como hemos visto antes la braquiterapia consiste en administrar una fuente radiactiva dentro de la próstata guiada por ecografía. Su utilidad en tumores localmente avanzados es en combinación con RT externa. Esta opción tiene un tiempo de duración de 4-5 semanas frente a las 8 de la RT externa pero no es recomendable en caso de síntomas urinarios muy pronunciados.

Supresión androgénica

Como hemos dicho anteriormente la supresión androgénica consiste en aplicar tratamientos que consigan disminuir los niveles de testosterona en el organismo, con ello se ha observado que disminuye el tamaño tanto de la próstata normal como de la próstata tumoral. También es un tratamiento que actúa contra las células tumorales que han salido fuera de la próstata produciendo metástasis.

Se puede conseguir reducir al máximo los niveles de testosterona de varias maneras:

  • Mediante una cirugía denominada orquiectomía que consiste en extirpar los testículos (donde está la mayor fuente de andrógenos del cuerpo)
  • Mediante fármacos que actúan sobre la hormona que regula la cantidad de andrógenos que producen los testículos. Los más empleados son: Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina, Buserelina. Todos ellos se administran mediante inyección.
  • Mediante fármacos denominados antiandrógenos: actúan sobre los receptores de andrógenos. Los más utilizados son Flutamida y Bicalutamida que son fármacos de administración oral. Estos fármacos por si solos no disminuyen suficientemente los niveles de testosterona y en general, deben ser empleados en combinación con los anteriores o con la orquiectomía quirúrgica.

En pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado la privación androgénica rara vez se utiliza como única estrategia puesto que no obtiene los mismos resultados que la cirugía o la RT en cuanto a control local del tumor y además, estos pacientes con tumores localmente avanzados cuando son tratados sólo con tratamiento hormonal presentan alto riesgo de obstrucción urinaria.

Efectos secundarios del tratamiento hormonal: Disminución del deseo sexual, impotencia, sofocos, crecimiento del tejido mamario que puede ser doloroso, debilidad muscular, pérdida de masa ósea con riesgo aumentado de fracturas y un mayor riesgo de desarrollar diabetes o enfermedad coronaria.

Tratamientos de pacientes con elevación del PSA tras la terapia local

Cuando en el seguimiento de pacientes tratados de cáncer de próstata localizado y en fase precoz se detecta una elevación mantenida de los niveles de PSA en sangre en ausencia de síntomas, a menudo con los métodos diagnósticos disponibles no podemos detectar metástasis. Entonces hablamos de recidiva bioquímica. Esta situación representa una categoría del cáncer de próstata avanzado en la que hemos de tener en cuenta ciertas consideraciones:

  • Algunos de estos pacientes todavía pueden ser curables con una terapia local adicional.
  • El tiempo medio que tarda el tumor en dar signos de enfermedad diseminada (como son las metástasis óseas) es hasta de ocho años y en algunas ocasiones no hay nunca progresión sintomática.

Sin embargo, muchos pacientes aunque están asintomáticos, presentan grandes niveles de ansiedad al ver que los niveles de PSA aumentan progresivamente.

El mejor tratamiento en esta situación depende de varios factores:

  • En pacientes que han sido tratados previamente con RT se puede plantear una prostatectomía de rescate si la recaída se limita a la próstata y el crecimiento tumoral no es rápido. El tiempo que tardan los niveles de PSA en multiplicarse x 2 se denomina tiempo de doblamiento del PSA y nos da una idea del crecimiento tumoral. Pues bien, cuando este tiempo de doblamiento es inferior a 3 meses, debemos considerar otras opciones distintas a la cirugía.
  • Pacientes tratados inicialmente con cirugía radical pueden ser rescatados de forma exitosa con RT. 

Sin embargo, el tratamiento local no es el recomendado en la mayoría de los casos debido a la alta probabilidad de que el tumor se haya extendido más allá de la próstata aunque no podamos detectarlo con los métodos diagnósticos disponibles. En este sentido, el PET-colina puede ser de utilidad en un intento de localizar el foco de recidiva.

Para pacientes no candidatos a cirugía o RT nos quedan dos opciones: terapia hormonal (basado en deprivación androgénica) o bien observación.

¿Cuándo iniciar el tratamiento hormonal en recidiva bioquímica sin síntomas?

Es un tema muy controvertido entre los expertos si hay que iniciar tratamiento de supresión androgénica inmediatamente (tratamiento precoz) o retrasar el tratamiento hasta que existan signos de que el tumor afecta órganos a distancia, p.ej. huesos (tratamiento diferido).

  • En un estudio con 98 pacientes sometidos a prostatectomía en los que se evidenció afectación ganglionar, se les asignaba aleatoriamente a recibir tratamiento de supresión androgénica precoz o bien cuando existieran claros signos de progresión; tras un seguimiento de 7 años, una mayor proporción de los que recibieron tratamiento hormonal precoz permanecían libres de enfermedad (77 %) frente a los que recibían el tratamiento diferido. También la mortalidad debida al cáncer era menor entre los que recibían tratamiento inmediato (4% frente a 31%).

  • En un segundo estudio que incluye pacientes con cáncer localmente avanzado y también metastásico sin síntomas, los que se sometían a supresión androgénica precoz presentaban menos complicaciones relacionadas con el cáncer. La probabilidad de sobrevivir con el cáncer era superior sólo en el grupo con enfermedad localmente avanzada y sin metástasis a distancia.

Las razones a favor de iniciar un tratamiento precoz en ausencia de síntomas serían:

  • Retrasar la progresión de la enfermedad y disminuir la tasa de complicaciones tales como la obstrucción urinaria y las metástasis dolorosas.
  • Podría haber un beneficio en supervivencia, sobre todo en pacientes con enfermedad mínima. No demostrado en estudios hasta la fecha.
  • Muchos pacientes no aceptan diferir el tratamiento mientras los niveles de PSA siguen aumentando en cada determinación.

Las razones a favor de esperar e iniciar tratamiento cuando existan signos de la enfermedad son:

  • Los efectos secundarios indeseables que merman claramente la calidad de vida del paciente y su entorno familiar
  • El elevado coste del tratamiento

El paciente debe ser informado del beneficio / riesgo de ambas opciones y participar con su especialista en la decisión a tomar.


Cáncer de próstata metastásico

Una parte de los pacientes con cáncer de próstata recaen en forma de enfermedad diseminada después del tratamiento local (radioterapia o prostatectomía radical) y por otra parte, existe una minoría de pacientes (4-7%) que presentan enfermedad diseminada o extendida ya desde el diagnóstico. 

1. Cancer de próstata hormonosensible metastásico

Se define como el cáncer próstata con metástasis óseas evaluadas por gammagrafía ósea y/o lesiones de partes blandas (ganglionares o viscerales) que no ha estado expuesto a terapia de privación androgénica y que por tanto se presenta ante niveles fisiológicos de testosterona. 

Tratamiento inicial de supresión androgénica

Cuando el cáncer se ha extendido más allá de la glándula prostática ocasionando una enfermedad diseminada, la supresión androgénica (disminuir o eliminar los niveles de andrógenos) es la estrategia de tratamiento recomendada y constituye el paso indispensable para toda la planificación terapéutica.
Existen varias opciones disponibles para conseguir la supresión o privación de andrógenos:

  • Orquiectomía: cirugía que consiste en extirpar los testículos (donde está la mayor fuente de andrógenos del cuerpo). 
  • Inyecciones de agonistas de la LHRH: son fármacos que actúan sobre la hormona que regula la cantidad de andrógenos que producen los testículos. Los más empleados son: Goserelina (Zoladex®), Triptorelina (Decapeptyl®), Buserelina (Suprefact®), Leuprorelina (Procrin®, Eligard®). Se administran mediante inyección mensual, trimestral o incluso semestral. 
  • Bloqueo androgénico completo: combinación de agonistas LHRH con antiandrógenos que actúan sobre los receptores de andrógenos, los más usados son Bicalutamida (Casodex®) y Flutamida (Eulexin®). Esta opción conlleva mayores efectos secundarios indeseables además de ser más costosa. Por otro lado, consigue un modesto beneficio en supervivencia (1-5% a los 5 años). 
  • Según las recomendaciones de las guías de consenso actuales, tanto la monoterapia con análogosLHRH como la orquiectomía son opciones aceptadas y recomendadas en el tratamiento inicial del cáncer de próstata avanzado
  • El tratamiento en monoterapia con andrógenos se asociaba con una menor tasa de disfunción sexual y menor pérdida de masa ósea. Sin embargo hoy en día no puede ser considerada una forma de tratamiento estándar para el cáncer de próstata y actualmente está en desuso con la eficacia de las nuevas terapias asociadas a la privación androgénica (antiguamente se indicaba excepcionalmente en casos muy seleccionados como tumores de bajo grado o enfermedad metastásica de poco volumen). 
  • El bloqueo hormonal intermitente se ha investigado como alternativa para mejorar la calidad de vida de los pacientes que precisan tratamiento hormonal. Consiste en retirar el tratamiento durante un periodo de tiempo, permitiendo así que el paciente recupere la función sexual, al menos temporalmente. Normalmente se retira el tratamiento una vez conseguida máxima respuesta y se reinicia de nuevo cuando los niveles de PSA se elevan por encima de un determinado nivel (10-20 ng/ml). Sin embargo, diferentes estudios revelan que esta estrategia es inferior al tratamiento continuo y por lo tanto en enfermedad avanzada debe restringirse a pacientes muy seleccionados con un perfil pronóstico favorable y con una monitorización muy estrecha para mejorar la calidad de vida del paciente sin impacto negativo en el pronóstico. 

Tratamientos añadidos a la supresión androgénica

En este escenario clínico son varios los tratamientos validados:
 

a. Quimioterapia con Docetaxel

Dos grandes estudios en 2015 validaron el papel de la quimioterapia con docetaxel asociada a la terapia de supresión androgénica. Ambos estudios concluyen que los pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben 6 ciclos de docetaxel en régimen trisemanal junto con la terapia con análogos LHRH, consiguen supervivencias entre 10 y 17 meses superiores a los análogos LHRH en monoterapia, con un buen perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos más habituales, destacan el cansancio o fatiga y el descenso en el recuento de glóbulos blancos que provoca mayor susceptibilidad a las infecciones. La quimioterapia con docetaxel debe recomendarse a los pacientes con cáncer de próstata metastásico asociada al tratamiento inicial con análogos LHRH, especialmente a los pacientes con alto volumen tumoral (más de 4 focos de metástasis óseas o presencia de metástasis en pulmón o hígado) y sobre todo en aquellos pacientes con enfermedad metastásica de inicio, siempre que tengan buen estado general, adecuada reserva medular y no presenten contraindicaciones para la misma.

b. Acetato de Abiraterona 

En 2017 se comunicaron los resultados de otros dos grandes estudios que apuntan el beneficio de combinar Abiraterona (un fármaco que inhibe la síntesis de andrógenos) a la terapia de privación androgénica. La adición a la castración con análogos de Abiraterona 1000 mg/día junto con Prednisona 5 mg/día consigue un beneficio en supervivencia de 17 meses frente a la terapia de supresión androgénica como tratamiento único, un beneficio de una magnitud similar al de la quimioterapia pero con mejor perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos asociados al tratamiento destacan la hipertensión y la disminución de los niveles de potasio en sangre.
 
La Abiraterona debe recomendarse en combinación con la terapia de privación androgénica a los pacientes con cáncer de próstata metastásico de inicio y criterios de alto riesgo (Gleason 8 o > y/o más de 3 focos de metástasis óseas y/o presencia de metástasis en pulmón o hígado) siempre que tengan buen estado general y no presenten contraindicaciones para la misma.

c. Enzulatamida

Dos estudios demuestran el beneficio de enzalutamida (un antiandrógeno de nueva generación) en combinación con la terapia de privación androgénica en el escenario hormonosensible. El primero que se publicó demostró un beneficio en el tiempo a la progresión radiológica. El segundo señaló que los pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben enzalutamida 160 mg/día junto con la terapia de supresión androgénica, consiguen un beneficio significativo en la supervivencia y con un buen perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos más habituales, destacaron la hipertensión y la fatiga.

d. Apalutamida

El estudio más reciente publicado muestra el beneficio de apalutamida (antiandrógeno de nueva generación) en combinación con la terapia de privación androgénica en el escenario hormonosensible. Este trabajo probó que los pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben apalutamida 240 mg/día junto con la terapia de supresión androgénica, consiguen un beneficio significativo en supervivencia con un buen perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos más habituales, destacaron el rash cutáneo (exantema generalizado) y cansancio.

  • En cáncer de próstata hormonosensible metastásico, cualquiera de las cuatro alternativas expuestas, añadida a la castración mejora la supervivencia global de los pacientes con un beneficio similar de todas ellas. La quimioterapia con docetaxel es un tratamiento mas corto (18 semanas) pero con mayor toxicidad aguda frente a la abiraterona, enzalutamida y apalutamida que sin embargo precisan una exposición crónica al fármaco, con mejor tolerancia a corto plazo, sin poder descartar efectos a largo plazo dada la exposición continuada.
  • No se han comparado entre sí dichas estrategias, sin embargo la aprobación de la Agencia Española del Medicamento reserva la financiación de Abiraterona o nuevos antiandrógenos para aquellos pacientes que no son aptos para recibir quimioterapia por su fragilidad o porque esté contraindicada, siendo precisa la valoración de cada caso por parte de un Oncólogo médico. 

e. RT sobre el tumor primario

Un estudio aleatorizado ha demostrado beneficio en supervivencia global de la radioterapia sobre el tumor primario en pacientes seleccionados con bajo volumen tumoral metastásico si se combina con la terapia de privación androgénica frente al tratamiento hormonal exclusivo. En general, se podría recomendar esta estrategia en pacientes con baja carga de metástasis óseas, definida como cuatro o menos lesiones óseas y sin metástasis viscerales. De momento, continúa en investigación la combinación de esta estrategia con los nuevos tratamientos sistémicos añadidos a la supresión androgénica.

f. Terapia dirigida a las metástasis (SBRT) en pacientes oligometastásicos

La SBRT o radiación estereotáctica corporal es una modalidad de radioterapia que utiliza imágenes tridimensionales para localizar el tumor de forma más precisa, lo que permite obtener una eficacia mayor con menos efectos secundarios.

Hasta la fecha no hay consenso en la definición de enfermedad oligometastásica. En líneas generales se refiere a la enfermedad a distancia que presenta un número limitado de regiones afectas con menos de 4-6 lesiones evidentes. Diferentes estudios avalan el beneficio de la SBRT en aquellos pacientes con un número de lesiones a tratar no superior a esa cifra. Se requieren más datos de estudios prospectivos para determinar su verdadera utilidad y sobre todo, como integrar esta estrategia con los nuevos tratamientos sistémicos.

Es importante tener en cuenta a la hora de indicar este tratamiento no solo el numero, sino la localización de las metástasis, el intervalo libre de enfermedad y sobre todo, distintos factores clínicos y biológicos que puedan implicar un peor pronóstico o un perfil de mayor agresividad que obligarían a desestimar o diferir este tratamiento frente al tratamiento sistémico.

2. Cáncer de próstata resistente a castración

Se define como el cáncer que progresa a pesar de mantener niveles de testosterona en sangre en rango de castración (<50mg/dl). 

2.1. Cáncer de próstata resistente a castración sin metástasis (CPRCnm)

Aquel que progresa bioquímicamente (elevación progresiva de PSA) a pesar de la castración en ausencia de detección por métodos convencionales de metástasis óseas (en la gammagrafía ósea) y de lesiones de partes blandas (ganglionares o viscerales) en la TAC. Son pacientes totalmente asintomáticos.

En este escenario clínico son tres los tratamientos que han demostrado retrasar la aparición de metástasis y mejorar la supervivencia global en pacientes con un tiempo de duplicación de PSA inferior a 10 meses.

  1. Enzalutamida (dosis 160 mg/ día): como efectos adversos severos más habituales, destacaron la hipertensión y cansancio.
  2. Apalutamida (dosis 240 mg/día): como efectos adversos severos más habituales, destacaron la hipertensión y el rash cutáneo.
  3. Darolutamida (dosis 1200 mg/día): como efectos adversos severos más habituales, destacó la hipertensión.
Todos ellos retrasan unos 20 meses la aparición de metástasis detectables por métodos convencionales (gammagrafía y TAC), también retrasan significativamente la aparición de síntomas asociados a las metástasis y mejoran la supervivencia global con una reducción del riesgo de muerte de alrededor del 30%.
  • A la hora de indicar el tratamiento en esta situación de enfermedad habrá que poner en balance el beneficio esperado frente al posible impacto en la calidad de vida de los posibles efectos secundarios en un contexto clínico de enfermedad que no lleva síntomas asociados.
  • Habrá que tener muy en cuenta la situación general del paciente, las comorbilidades y la expectativa de vida.

2.2. Cáncer de próstata resistente a castración metastásico (CPRCm)

Prácticamente todos los pacientes con cáncer de próstata avanzado desarrollan tarde o temprano resistencia al tratamiento hormonal de supresión androgénica tras una exposición media de dos años, evolucionando pues, hacia un cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que es una enfermedad que comporta ya un peor pronóstico. Se trata del cáncer que progresa a pesar de mantener niveles de testosterona en sangre en rango de castración (<50mg/dl), además de objetivar la presencia de metástasis óseas evaluadas por gammagrafía ósea y de lesiones de partes blandas (ganglionares o viscerales). 

En esta fase, la supresión androgénica (aunque debe mantenerse) es ineficaz como tratamiento único. Sin embargo, los pacientes pueden responder a la adición de nuevos agentes hormonales, quimioterapia, radiofármacos, agentes dirigidos al hueso y otros. Estos son los tratamientos disponibles en esta indicación. 

a. Acetato de Abiraterona

En pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm), dos estudios demostraron el beneficio de abiraterona (antes y después de la quimioterapia con Docetaxel).

El primero en publicarse fue un estudio aleatorizado mas de 1000 pacientes CPRCm en tratamiento previo con docetaxel. Los pacientes tratados con acetato de abiraterona combinada con prednisona o prednisolona presentaron una mejoría importante en la supervivencia global frente a los tratados con prednisona o prednisolona más placebo, consiguiendo una reducción de un 35% en el riesgo de muerte y un aumento en la supervivencia media (14,8 meses frente a 10,9 meses).

El segundo estudio publicado confirmó también el beneficio en supervivencia global de Abiraterona en combinación con Prednisona en pacientes con CPRCm asintomáticos o mínimamente sintomáticos que no habían recibido previamente quimioterapia con docetaxel (35,3 meses frente 30,1 meses). Se logró también una ventaja en la supervivencia sin progresión radiológica y un retraso en la necesidad de quimioterapia o en el uso de analgésicos opiáceos. 

Abiraterona es un inhibidor de la síntesis de andrógenos que tiene un buen perfil de tolerancia, destacando como efectos más frecuentes la retención de líquidos, la hipertensión arterial y la disminución de niveles de potasio en sangre. Para minimizar estos efectos debe administrarse en combinación con Prednisona.

Abiraterona en combinación con Prednisona está indicada para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración metastásico de pacientes que han progresado al tratamiento con docetaxel y también de pacientes que no han recibido quimioterapia previa siempre que estén asintomáticos o con poco dolor. Puede ser una opción de primera línea para CPRCm siempre que no se haya usado en el escenario previo de hormonosensibilidad. 

b. Enzalutamida

En pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm), dos estudios demostraron el beneficio de enzalutamida.

El primero que se publicó fue un estudio fase III multicéntrico de algo mas de 1000 pacientes con CPRC metastásico que habían progresado a docetaxel. Se les aleatorizó a recibir Enzalutamida o bien placebo, obteniendo un beneficio en supervivencia media de 18,4 meses para Enzautamida comparado con 13,6 meses para los tratados con placebo, con una reducción del 37% en el riesgo de muerte.

El segundo estudio publicado confirmó también el beneficio en supervivencia global de Enzalutamida frente a placebo (32,4 meses frente a 30 meses) en pacientes con CPRC metastásicos asintomáticos o con pocos síntomas que no habían sido tratados con quimioterapia previa. 

Enzalutamida es un antiandrógeno de nueva generación muy potente que tiene también un buen perfil de tolerancia, destacando como efectos mas frecuentes el cansancio, la diarrea que suele ser leve e intermitente, la hipertensión arterial, el dolor muscular y la cefalea. Una escasa minoría de pacientes podría sufrir cierto deterioro cognitivo y convulsiones, sobre todo aquellos que presentan previamente daños vasculares cerebrales.

Enzalutamida está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración metastásico de pacientes que han progresado al tratamiento con docetaxel y de pacientes que no han recibido quimioterapia previa siempre que estén asintomáticos o con poco dolor. Puede ser una opción de primera línea para CPRCm siempre que no se haya usado en el escenario de hormonosensibilidad. 

Tanto Abiraterona como Enzalutamida presentan interacciones con otros fármacos a tener en cuenta y dado que la indicación de ambos fármacos es para enfermedad metástasica, es muy importante monitorizar periódicamente la presencia de síntomas asociados a la enfermedad, especialmente la progresión de dolor. A pesar del buen perfil de tolerancia, los pacientes que reciben estos tratamientos deben realizar controles estrechos por su especialista con evaluación clínica, analítica y radiológica periódica. 

c. Quimioterapia con Docetaxel

En el año 2004, se publicaron los resultados de dos estudios aleatorizados que por primera vez demostraron beneficio en la supervivencia global con docetaxel 75mg/m2 trisemanal, con un máximo de 10 ciclos en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm). En ambos estudios, la supervivencia para los pacientes tratados con docetaxel alcanzó los 17-18 meses con una mejoría significativa del dolor y la calidad de vida de los pacientes.

El efecto secundario más importante que provoca docetaxel es el descenso en el recuento de glóbulos blancos que es causa de mayor susceptibilidad a las infecciones. Otros efectos adversos que ocasiona son: caída del cabello, nauseas, diarrea, retención de líquidos, alteraciones en las uñas, hormigueo en las manos y pies, fatiga y debilidad entre otros.

  • La combinación docetaxel-prednisona hoy en día se indica en la mayoría de los casos como segunda línea tras abiraterona-prednisona o bien enzalutamida.
  • En los pacientes con tumores muy indiferenciados (Gleason 9-10), con bajos niveles de PSA para la carga tumoral metastásica, con signos biológicos de enfermedad rápidamente progresiva, con dolor intenso, afectación visceral hepática amplia, e incluso con riesgo de compresión de la medula espinal por las metástasis vertebrales, la quimioterapia debe iniciarse cuanto antes y debe ser la opción preferente frente a los nuevos agentes hormonales.
  • Aquellos pacientes con CPRCm que han recibido ya uno de los dos agentes (Abiraterona o Enzalutamida) en la enfermedad hormonosensible, a la progresión deberían recibir quimioterapia con Docetaxel como opción preferente.
  • La utilización secuencial de 2 agentes hormonales seguidos: Abiraterona y a continuación Enzalutamida o Enzalutamida y a continuación Abiraterona ha demostrado poca eficacia en líneas generales y debe reservarse para casos muy seleccionados con buen perfil pronóstico o en pacientes frágiles para indicar la quimioterapia.
d. Quimioterapia con Cabazitaxel

Desde 2010 un nuevo agente quimioterápico del grupo de los taxanos llamado Cabazitaxel, combinado con Prednisona demostró mejorar significativamente la supervivencia global frente al esquema clásico de mitoxantrone-prednisona en casi 2,5 meses en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico que había progresado a docetaxel. Los efectos secundarios más frecuentes de este nuevo tratamiento fueron la diarrea y el descenso en el recuento de glóbulos blancos que provoca mayor susceptibilidad a las infecciones.

Recientemente se ha publicado un estudio fase III de más de 250 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) previamente tratados con docetaxel y que habían progresado durante el primer año a tratamiento con nuevos agentes hormonales (enzalutamida o abiraterona). Los pacientes se aleatorizaban a recibir quimioterapia con cabazitaxel 25 mg en régimen trisemanal junto con prednisona, frente al agente hormonal que no hubieran recibido previamente (enzalutamida o abiraterona). Se demostró un beneficio en supervivencia libre de progresión radiológica de 8 meses para cabazitaxel frente a 3,7 meses para el tratamiento hormonal. Además se logró un beneficio de 2.5 meses en supervivencia global para el grupo de cabazitaxel.

Con este estudio se demuestra que la combinación cabazitaxel-prednisona es la opción de tercera línea con mayor evidencia para CPRCm tras un agente hormonal (abiraterona o enzalutamida) y docetaxel.

Existen agentes quimioterápicos clásicos, que aunque han demostrado beneficio clínico y descensos de PSA en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, no pueden ser considerados tratamientos estándar hoy en día, sin embargo podrían tener un papel cuando han fracasado las opciones con mayor evidencia en casos muy seleccionados con estado general y reserva medular adecuadas: Carboplatino, Ciclofosfamida, Etopósido, Adriamicina, Vinorelbina y otros.

e. Olaparib

Diferentes estudios recientes revelan que un 10 % aproximadamente de los canceres de próstata metastásicos presentan alteraciones o mutaciones germinales (habitualmente detectables en sangre) en distintos genes implicados en la vía de reparación del ADN (destacando BRCA1, BRCA2 , ATM) y un 20% presentan alteraciones de esa vía pero a nivel somático (sólo detectables en tumor). La presencia de estas alteraciones conlleva una buena respuesta por un lado a la quimioterapia con platino (Carboplatino) y por otro lado a nuevos agentes terapéuticos denominados inhibidores de PARP (Olaparib, Rucaparib, etc).

En un ensayo recientemente publicado fase III aleatorizado, con pacientes con CPRCm, en progresión a abiraterona o enzalutamida y la mayoría a Docetaxel, se evaluó la eficacia y la seguridad de Olaparib 300 mg/día frente al agente hormonal que no se hubiera utilizado (abiraterona o enzalutamida) en base a la presencia de mutaciones en 15 genes implicados en la reparación del ADN. El grupo de pacientes con alteraciones en ATM, BRCA1 y BRCA2 presentó un beneficio en supervivencia libre de progresión radiológica y en la supervivencia global. Olaparib tiene un buen perfil de tolerancia, destacando como efectos mas frecuentes anemia, náuseas, cansancio y pérdida de apetito.

Este es el primer estudio positivo que valida una terapia dirigida en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico frente a una diana terapéutica: mutaciones en genes de la vía reparadora del ADN y olaparib está pendiente de aprobación en España para pacientes con CPRCm que han progresado al menos a un tratamiento con un nuevo agente hormonal y/o taxanos.

¿A quien hay que realizarle diagnóstico genético en cáncer de próstata?

En primer lugar, cuando existan criterios de sospecha de cáncer de próstata hereditario. En líneas generales, son susceptibles de remitir a una Unidad de Consejo Genético.

  • Pacientes diagnosticados a edad temprana: < 50 años
  • Pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata e historia familiar del mismo tumor
  • Varones sanos con historia familiar de cáncer de próstata y otros tumores relacionados (cáncer de mama y ovario sobre todo, menos frecuente cáncer de páncreas)

La identificación de varones sanos portadores de mutación en línea germinal que confiere alto riesgo de desarrollar cáncer, es primordial para ofrecer estrategias de detección precoz adecuadas.

Se recomienda incluir a los portadores en programas de detección precoz de cáncer de próstata a partir de los 40 años. No todas las mutaciones detectadas confieren el mismo riesgo de desarrollar cáncer. Los datos más maduros que se conocen implican a portadores de mutación en BRCA2 en cuanto al riesgo acumulado de desarrollar la enfermedad y sus implicaciones en una peor evolución de ésta.

En segundo lugar, pacientes con CaP metastásico. Para descartar mutaciones somáticas o germinales en genes de la vía reparadora del ADN con una finalidad terapéutica como hemos explicado anteriormente.

  • Dadas las implicaciones de las alteraciones en línea germinal tanto a nivel individual como familiar, lo ideal es referir a estos pacientes a una Unidad de Consejo Genético con experiencia acreditada en el asesoramiento. Desde hace dos décadas la mayoría de los Servicios de Oncología Médica ofrecen esta prestación dentro de su cartera de servicios.

Nuevos agentes dirigidos al hueso que aumentan la supervivencia en CPRCm

Radio-223 es un agente del grupo de los radiofármacos que debe administrarse en el Servicio de Medicina Nuclear. Demostró mejorar la supervivencia frente a placebo (14.9 vs 11.3 meses) en pacientes sintomáticos con carcinoma prostático avanzado con metástasis óseas que ya habían recibido previamente quimioterapia con Docetaxel o bien que no eran elegibles para dicho tratamiento. Rad 223 consiguió una reducción del riesgo de muerte del 31%. Además de este beneficio en supervivencia, la administración del fármaco prolongó el tiempo hasta el primer evento óseo y no añadió toxicidad reseñable en comparación con placebo. Se administra de forma intravenosa en 6 dosis con un intervalo mensual entre dosis. En la actualidad el Rad 223 en Europa se recomienda en combinación con análogos de LHRH después de al menos dos líneas previas para el cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas sintomáticas en pacientes que no presentan metástasis viscerales. El perfil de tolerancia es muy bueno y tan solo destacan leves-moderados efectos gastrointestinales.

Tratamientos que mejoran la calidad de vida sin aumentar la supervivencia

Existen otras opciones de tratamiento disponibles que mejoran los síntomas asociados a la enfermedad y deben ser aplicados en combinación con los tratamientos específicos del tumor (hormonoterapia y quimioterapia) para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Medicamentos contra el dolor o analgésicos (desde aspirina hasta los opioides) son muy eficaces. En cuanto a la posible adicción o dependencia con fármacos opioides casi nunca es un problema si se prescriben en pacientes con dolor de gran intensidad. Son efectos secundarios indeseables de los mismos la somnolencia y el estreñimiento, pero habitualmente se pueden manejar ajustando las dosis o agregando otros medicamentos para aliviar estos efectos.

Los bisfosfonatos son un grupo de medicamentos que puede ayudar a aliviar el dolor de huesos causado cuando el cáncer que se ha extendido (metástasis óseas). Además, los bifosfonatos ayudan a fortalecer los huesos en los pacientes que reciben terapia hormonal (prevención de la osteoporosis) y también son eficaces en la prevención de complicaciones esqueléticas (dolor, fracturas patológicas, compresión de la médula espinal y necesidad de cirugía o radioterapia sobre el hueso) en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración con metástasis óseas.

El bisfosfonato más usado es el ácido zoledrónico, que se administra mediante inyección intravenosa de corta duración (15 minutos) ajustando la dosis a la función renal del paciente.

Los bisfosfonatos pueden ocasionar efectos secundarios, incluyendo síntomas parecidos a la gripe, dolor en los huesos 24 horas tras la infusión y un efecto secundario poco común, pero muy molesto, es la osteonecrosis del hueso mandibular (se detiene el riego sanguíneo de un área en el hueso y esa parte del hueso muere). Esto puede causar pérdida de dientes e infecciones o heridas abiertas del hueso de la mandíbula que no cicatrizan. La única manera eficaz de tratar esta complicación es suspender la administración del medicamento y administrar fármacos para aliviar los síntomas. Se presenta más a menudo después de realizar manipulación dental como extracción de un diente o muela mientras el paciente recibe tratamiento con bisfosfonatos.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a una proteína clave en la progresión de las metástasis óseas, se administra vía subcutánea una vez al mes y tiene un efecto en la prevención de eventos esqueléticos (fracturas patológicas, radioterapia o cirugía sobre el hueso y compresión medular) asociados a las metástasis óseas de diferentes tumores sólidos entre los que se encuentra el cáncer de próstata resistente a castración.

En un estudio aleatorizado Denosumab comparado con acido zoledrónico retrasó significativamente la aparición del primer acontecimiento óseo y redujo tanto el primer evento como los siguientes. 

  • Tanto Denosumab como ácido zoledrónico están indicados en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración con metástasis óseas para prevenir los eventos óseos asociados a la enfermedad metastásica; ninguno de los dos fármacos ha demostrado incrementar la supervivencia de los pacientes, sin embargo si contribuyen a mejorar la calidad de vida. No existe evidencia científica que justifique la utilización periódica mensual de ácido zoledrónico en pacientes con cáncer de próstata avanzado en fase hormonosensible y parece que su uso prolongado (más allá de dos años) aumenta las posibilidades de padecer una osteonecrosis mandibular.
  • Denosumab es superior a ácido zoledrónico en la prevención de eventos óseos con la ventaja de que no necesita ajustar la dosis a la función renal del paciente aunque la tasa de osteonecrosis mandibular que provoca es discretamente superior a la del ácido zoledrónico y con un mayor coste económico.
  • ¿Cómo prevenir la osteonecrosis mandibular? Se recomienda revisión dental y tratar cualquier problema que se detecte antes de comenzar el tratamiento. Mantener una buena higiene oral y someterse a exámenes dentales regularmente.

Otras opciones de tratamiento incluyen otros radiofármacos como el Estroncio 89 o el Samario 153 con beneficio paliativo demostrado, se utilizan para el tratamiento del dolor de las metástasis óseas en pacientes que no responden a otros abordajes terapéuticos o no es recomendable la práctica de quimioterapia o radioterapia externa.

Inmunoterapia

A diferencia de las vacunas preventivas que refuerzan el sistema inmune para ayudar a proteger a la persona y que no contraiga una enfermedad, se han desarrollado vacunas que “ordenan” al sistema inmune que combata la enfermedad cuando ya está presente en el organismo. Este tipo de vacuna, llamada inmunoterapia celular autóloga, se produce extrayendo glóbulos blancos de la sangre del paciente para exponerlos a una proteína de las células cancerosas de próstata y a una molécula estimulante. Posteriormente se inyecta la vacuna al paciente (en tres dosis durante un mes). Con este proceso se prepara a los glóbulos blancos para que sean capaces de estimular al sistema inmune del paciente y atacar a las células cancerosas una vez son reintroducidos en el organismo.

Sipuleucel es el nombre de la vacuna que fue aprobada en abril de 2010 en EEUU una vez comunicados los resultados de un estudio aleatorizado con 512 pacientes de cáncer de próstata avanzado resistente a la castración que no tenían síntomas de la enfermedad. La vacuna logró aumentar la supervivencia de los pacientes en un promedio de 4.5 meses, mejorando las tasas de supervivencia a tres años en 38% y reduciendo el riesgo general de muerte en 22.5%. Los pacientes que participaron en el estudio eran pacientes con pocos síntomas que ya habían sido tratados con terapia hormonal, muchos ya habían recibido incluso quimioterapia. Los efectos secundarios más frecuentes fueron escalofríos, fiebre y dolor de cabeza generalmente de leve intensidad. Sin embargo, su elevadísimo coste y la complejidad de administración del tratamiento son factores en contra de la aprobación del fármaco en Europa, donde no está disponible. 

Otros fármacos dentro del grupo de inmunoterapia, especialmente fármacos ya aprobados para el tratamiento de otros tumores sólidos como Nivolumab, Pembrolizumab y otros están siendo evaluados en pacientes con cáncer de próstata avanzado en combinación con quimioterapia, agentes hormonales y nuevos fármacos. Los resultados hasta la fecha son esperanzadores pero están en fase de ensayo clínico hoy por hoy.

Nuevos agentes en Investigación en Ensayo Clínico

Existen nuevos agentes en desarrollo clínico como nuevos fármacos hormonales, vacunas, anticuerpos, agentes dirigidos frente a dianas moleculares específicas y otros que podrían mejorar los resultados de los esquemas clásicos de tratamiento, pero no se dispone todavía de datos concluyentes para incorporarlos en la práctica clínica habitual. 

Recordar que continuamente se están llevando a cabo diferentes ensayos clínicos para mejorar los resultados obtenidos hasta ahora en el tratamiento del cáncer de próstata y desde aquí invitamos a los pacientes a participar en estos ensayos como forma estrictamente controlada de evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento y como oportunidad para acceder a la innovación terapéutica. Los pacientes pueden informarse de los ensayos clínicos disponibles en su lugar de Residencia en la pagina web de la Fundación de Investigación de distintos centros hospitalarios.

Importancia del manejo multidisciplinar

Cabe resaltar que para que el paciente pueda recibir la mejor opción en cada momento de su enfermedad y también para poder tener acceso a la innovación que supone la investigación dentro de Ensayos Clínicos, el tratamiento del cáncer de próstata debe realizarse desde fases iniciales en el seno de un equipo multidisciplinar en el que deben participar tres especialistas clave:

  • Urólogo
  • Oncólogo radioterápico
  • Oncólogo médico
El paciente debería tener acceso a los tres especialistas en cualquier momento de su enfermedad.