Consejo Genético

Cáncer Renal Hereditario

Los carcinomas de células renales representan entre un 2 y un 4% de las neoplasias sólidas malignas. La mayoría de los casos son esporádicos (95%) y se asocia a factores ambientales como tabaco, obesidad, hipertensión arterial, exposición a sustancias químicas o una enfermedad renal con insuficiencia renal terminal.

El carcinoma de células renales hereditario supone un 2-5% de los tumores renales. Se han descrito hasta 10 síndromes que asocian carcinoma de células renales (tabla 1).

Los tumores renales asociados a un síndrome hereditario se caracterizan por una historia familiar de cáncer, se desarrollan a edades tempranas, son bilaterales, multifocales y se asocian a lesiones cutáneas y/o procesos sistémicos.

1.- Síndrome de Von·Hippel·Lindau (VHL)

En Europa el VHL tiene una prevalencia de 1-9 casos por cada 100.000 habitantes. 

1.1.- Genética

Se asocia a una mutación en el gen oncosupresor VHL, localizado en el brazo corto del cromosoma 25 (3p25). Presenta una penetrancia casi completa (>90% a los 65 años), con una expresividad variable, incluso dentro de la misma familia. 

1.2.- Clínica

La edad media de presentación es de 26 años, aunque puede manifestarse en la infancia. Generalmente debuta con sintomatología oftalmológica o neurológica. 

1.2.1.- Hemangioblastomas del Sistema Nervioso Central (SNC)

Los hemangioblastomas del SNC suponen un 1-2% de todos los tumores primarios del SNC. Habitualmente aparecen en el cerebelo, pero también pueden afectar al tronco cerebral o a la médula espinal.

Es la forma de presentación en un 40% de los casos de VHL. Suelen debutar a una edad más joven que los hemangioblastomas del SNC esporádicos: 29 años.

Son tumores benignos, pero pueden provocar clínica por compresión o hemorragia. El comportamiento clínico es impredecible. Pueden estar estables durante años, crecer de forma lineal, exponencial o a saltos. 

1.2.1.1.- Manejo de los hemangioblastomas del SNC

La cirugía es el tratamiento estándar, indicada cuando provoca síntomas o la enfermedad presenta un rápido crecimiento. La radioterapia externa o la radiocirugía ofrece resultados inferiores a la cirugía, pero pueden tener un papel interesante en lesiones inaccesibles a la cirugía.

No hay tratamientos médicos aprobados. 

1.2.2.- Hemangioblastomas retinianos

Los hemangioblastomas retinianos son la forma de presentación más frecuente. En un 50% de los pacientes son múltiples y bilaterales. Suelen ser asintomáticos, pero pueden causar desprendimiento de retina, edema macular, glaucoma y pérdida de visión.

El tratamiento será conservador, equilibrando el riesgo/beneficio. Cuando los hemangioblastomas retinianos se localizan en la periferia se indica la administración de fotocoagulación por láser de las lesiones de pequeño tamaño y de crioterapia de las lesiones mayores. La radioterapia puede indicarse si fracasan otros métodos.

1.2.3.- Carcinoma de células renales

Aproximadamente 2/3 de los pacientes diagnosticados de VHL presentan quistes renales, con un elevado riesgo de desarrollar carcinoma de células renales (7%). Es la causa más frecuente de muerte en pacientes diagnosticados de VHL.

El cáncer renal es de subtipo células claras, habitualmente multicéntricos y bilaterales. Suele diagnosticarse a una edad media de 44 años, con una penetrancia del 70% a los 60 años de edad. El 85% de los pacientes presentan un segundo tumor a los 5 años y un 30% el tercer tumor a los 10 años. Por el contrario, no parecen tener un alto riesgo de metástasis a distancia.

El manejo de los carcinomas de células renales es conservador: observación en tumores pequeños (<3 cm), nefrectomía parcial, crioterapia o ablación por radiofrecuencia si >3 cm.

1.2.4.- Feocromocitoma

Suelen diagnosticarse en pacientes jóvenes, incluso en edad pediátrica. Con frecuencia son tumores múltiples, extraadrenales (paragangliomas) y asintomáticos. Menos del 7% de los casos pueden ser malignos.

El tratamiento quirúrgico estándar es la adrenalectomía parcial laparoscópica. 

1.2.5.- Tumores del saco endolinfático

Los tumores del oído medio corresponden a cistoadenoma papilar del saco endolinfático y están presentes en un 7-14% de los pacientes con VHL. Frecuentemente son bilaterales y suelen localizarse en la porción posterior del hueso petroso temporal. Son tumores de crecimiento lento, que ocasionan destrucción ósea local y provocan clínica súbita o gradual: pérdida auditiva, tinnitus, disfunción vestibular y finalmente parálisis facial.

En pacientes asintomáticos se optará por seguimiento/vigilancia. El tratamiento estándar en los pacientes sintomáticos diagnosticados de cistoadenoma papilar del saco endolinfático es la cirugía. En aquellos pacientes que presenten recidivas locales de la enfermedad se valorará la administración de radioterapia. 

1.2.6.- Lesiones pancreáticas

Más de un 70% de los pacientes presentan lesiones en el páncreas. En la mayoría de los casos son quistes (70%), cistoadenomas serosos (9%)  y tumores neuroendocrinos (9-17%). No aumenta el riesgo de desarrollar adenocarcinoma de páncreas.

La mayoría de las lesiones son asintomáticas y de lenta evolución. Se recomienda la cirugía en aquellas lesiones >3 cm en cuerpo/cola o >2 cm en cabeza de páncreas. Las lesiones más pequeñas y asintomáticas pueden ser vigiladas. 

1.2.7.- Lesiones en el epidídimo

Un 10-60% de los varones diagnosticados de VHL pueden desarrollar quistes y cistoadenomas epididimarios. Los cistoadenomas papilares del epidídimo y ligamento ancho son unilaterales en la población general y bilaterales en VHL, característica casi patognomónica.

No presentan potencial maligno y por lo tanto no requiere la intervención quirúrgica a menos que provoque dolor local. 

1.3.- Seguimiento

El seguimiento se centrará en las 3 principales causas de morbi-mortalidad: hemangioblastomas, carcinoma de células renales y feocromocitoma (tabla 2).. 

2.- Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) 

2.1.- Genética

BHD está causado por mutaciones en el gen foliculina (FLNC), localizado en el cromosoma 17 (17p11.2). Presenta una herencia autosómica dominante, con una penetrancia elevada. 

2.2.- Clínica 

2.2.1.- Manifestaciones cutáneas

Las manifestaciones cutáneas son fibrofoliculomas, tricodiscomas, acrocordomas, fibromas perifoliculares y angiofibromas.

El tratamiento de las manifestaciones cutáneas se indicará por razones estéticas. El tratamiento de los fibrofoliculomas y tricodiscomas es difícil porque tienden a ser numerosos y recurrentes. Además del tratamiento quirúrgico se ha descrito el uso de isotretinoína oral, láser·C02, láser·erbium: YAG y rapamicina. 

2.2.2.- Manifestaciones pulmonares

Las manifestaciones pulmonares son quistes pulmonares (77-89%) y neumotórax espontáneo (24-38%).

Se recomienda evitar el tabaquismo y los cambios de presión como los viajes en avión y el buceo. 

2.2.3.- Manifestaciones renales

Las manifestaciones renales son el carcinoma de células renales (6.5-34%) con una edad media de diagnóstico de 48 años.

El tratamiento del carcinoma de células renales es quirúrgico, mediante cirugía conservadora. 

2.2.4.- Otras manifestaciones clínicas

Se han descrito otras manifestaciones como oncocitoma de parótida, pápulas orales, patología de tiroides, cáncer de colon, carcinoma escamoso de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de mama, adenoma adrenal, adenoma parotídeo y carcinoma neuroendocrino. 

2.3.- Seguimiento

La evaluación inicial tras el diagnóstico será: un examen dermatológico y biopsia de lesiones cutáneas sospechosas, TC tórax para visualizar quistes pulmonares (basal) y RM o TAC o ecografía abdominal, cada año. 

3.- Lleiomiomatosis Múltiple y Cáncer Renal Hereditarios

Es una genodermatosis, con muy baja incidencia, <500 familias en todo el mundo, por lo que se considera una enfermedad rara. Su herencia es autosómica dominante, se debe a mutaciones en el gen de la fumarato hidratasa, FH, localizado en el cromosoma 1q42.3-43. La enzima fumarato hidratasa participa en el ciclo de Krebs. 

3.2.- Características clínicas

Se caracteriza por la aparición de leiomiomas cutáneos múltiples (a partir del músculo erector del pelo), leiomiomas uterinos en las mujeres, quistes renales y cáncer renal. 

3.2.1.- Leiomiomas cutáneos

Aparece en un 85% de los pacientes. Son tumores benignos originados en el músculo piloerector del folículo piloso y se manifiestan con pápulas y nódulos de superficie lisa, brillante de color marrón o rojizo. El tamaño es de entre 0,2 y 2,5 cm y el número es variables, desde 1 a >100. Las lesiones pueden aumentar con el tiempo.

Suelen debutar a los 25 años, si bien pueden aparecer desde la adolescencia hasta la 4ª década de la vida. Generalmente se localizan en tronco y extremidades. Presentan una distribución agrupada, diseminada o segmentaria. Las lesiones de mayor tamaño pueden ser dolorosas a la presión, al frío o al calor. La transformación maligna es rara.

En ocasiones requieren tratamiento mediante escisión quirúrgica, láser o crioablación. 

3.2.2.- Leiomiomas uterinos

Son lesiones benignas, presentes en un 25-77% de mujeres durante la edad fértil. Debutan con dolor abdominal, sangrado menstrual intenso, infertilidad o como hallazgo casual en piezas de histerectomía.

La edad de aparición media es de 30 años, más precoz que en la población general (40-45 años). Suelen ser tumores múltiples y de gran tamaño (10 cm). El 91-98% de las mujeres con leiomiomas cutáneos desarrollan leiomiomas uterinos.

Se han descrito casos aislados de transformación maligna a leiomiosarcomas. Revisiones recientes confirman que son leiomiomas atípicos, pero no leiomiosarcomas.

Los leiomiomas uterinos pueden ser tratados quirúrgicamente mediante miomectomía o histerectomía en mujeres de riesgo y sin deseos reproductivos o mediante tratamiento médico con agonistas LHRH o tratamientos anti·hormonales. 

3.2.3.- Tumores renales

Presentes hasta en un 20% de las familias diagnosticadas de leiomiomatosis hereditaria, a una edad media de 44 años, pero puede presentarse a edades muy jóvenes, con 20-30 años. Se consideraba que eran exclusivamente de subtipo carcinoma papilar tipo 2, pero también pueden ser de subtipo tubulocístico, o incluso de subtipo células claras. Generalmente son unilaterales, solitarios y metastáticos al diagnóstico. Es la principal causa de mortalidad. Por ello, se recomienda el tratamiento quirúrgico mediante nefrectomía total, incluso en estadios precoces. 

3.3.- Manejo de portadores

Se recomienda realizar una revisión dermatológica y ginecológica con ecografía transvaginal, cada 12 meses. Para el cribado de los tumores renales se indica realizar una TC o RM abdominal cada 12 meses. 

4.- Carcinoma renal papilar hereditario

La incidencia es desconocida y hay pocas familias descritas.

Presenta una herencia autosómica dominante, con una gran penetrancia, aunque incompleta, con una probabilidad de desarrollar carcinoma de células renales hasta del 90% a los 80 años. 

4.1.- Genética

El carcinoma papilar del riñón se asocia a mutaciones en línea germinal en el oncogen MET, localizado en el cromosoma 7q31. 

4.2.- Rasgos Clínicos

Es más frecuente en varones (x2.4). La edad media del diagnóstico son los 45 años. Se caracteriza por la aparición de múltiples tumores renales bilaterales papilares de tipo 1. Suelen diagnosticarse como un incidentaloma al realizar una TAC o debutar con hematúria, dolor abdominal y masa renal. Presentan una lenta evolución, con un potencial metastásico menor que los papilares tipo 2 asociados a Leiomiomatosis Múltiple y Cáncer Renal Hereditario. 

4.3.- Manejo

Se recomienda realizar una prueba de imagen abdominal (TC o RM) cada 12 meses. 

5.- Complejo Esclerosis Tuberosa (CET)

El CET es un trastorno neuro·cutáneo con afectación sistémica:  riñones, pulmón, ojos, corazón e hígado; en el cual aparecen una gran variedad de tumores benignos, susceptibles de malignizar. Su incidencia es de 1 de cada 6000 recién nacidos vivos y 1 de cada 8000 adultos. 

5.1.- Genética

Se asocia a mutaciones en el gen TSC1 y TSC2, localizados en el cromosoma 9p34 y 16p13.3, respectivamente. Presenta una herencia autosómica dominante con un fenotipo muy variado.

El gen TSC1 codifica la proteína hamartina y el gen TSC2 la proteína tuberina. El complejo tuberina·hamartina está implicado en el crecimiento celular a través de la síntesis proteica. 

5.2.- Clínica

El diagnóstico clínico clásicamente se había realizado por la tríada de Vogt, presente en menos de 1/3 de los pacientes: epilepsia, retraso mental y adenomas sebáceos. 

5.2.1.- Manifestaciones cutáneas

Las lesiones cutáneas más características son las lesiones “en hoja de fresno” que suelen aparecer en el tronco, glúteos y escápula (90-95%) y los angiofibromas bilaterales en la región malar (80%). También pueden aparecer placas fibrosa marrones, placas de Shagreen, fibromas ungueales, fibromas gingivales y alteraciones de la dentición.

Las lesiones cutáneas aumentan en tamaño y número hasta la pubertad.

Para prevenir la aparición de lesiones cutáneas se recomienda fotoprotección solar. El tratamiento quirúrgico de las lesiones cutáneas se indica por razones estéticas, por la aparición de síntomas o un rápido crecimiento de las lesiones. 

5.2.2.- Manifestaciones neurológicas

Un 90% de los niños diagnosticados de CET presentan hamartomas glio·neuronales y/o nódulos subependimarios que provocan crisis epileptiformes refractarias a tratamiento (63%), déficit cognitivo y trastornos conductuales del espectro autismo. También pueden aparecer lesiones desmielinizantes y astrocitomas subependimarios de células gigantes, neoplasia benigna de bajo potencial de malignización.

El tratamiento quirúrgico de los tumores cerebrales se indicará cuando las lesiones provoquen sintomatología. Aquellos tumores considerados irresecables o inoperables por comorbilidad pueden beneficiarse de tratamiento con everolimus. 

5.2.3.- Manifestaciones cardio·vasculares

Un 58% de las CET presentan rabdomiomas cardíacos, lesiones tumorales benignas sin capacidad de malignización, que suelen degenerar espontáneamente. Pero con capacidad de morbi·mortalidad derivada de arritmias e infarto agudo de miocardio. 

5.2.4.- Manifestaciones renales

El 80% de los pacientes presentarán lesiones renales: angiomiolipomas (49%), quistes renales (26%), carcinoma de células renales (2,3%), oncocitomas, enfermedad intersticial renal o glomerulonefritis focal y segmentaria.

Los angiomiolipomas son neoplasias con riesgo de malignización. El tratamiento quirúrgico se indicará principalmente cuando su tamaño supere los 4 cm, provoquen síntomas o ante la sospecha de malignización.

El carcinoma de células renales presenta un debut precoz, pudiendo aparecer incluso en la infancia. Se caracteriza por ser multifocal y bilateral. Por ello, el tratamiento quirúrgico será conservador. 

5.2.5.- Manifestaciones oftalmológicas

Las manifestaciones oftalmológicas pueden ser: hamartomas retinianos (44%), parches retinianos acrómicos, angiofibromas del párpado (39%), colobomas, despigmentación del iris, estrabismo paralítico y alteraciones de la refractariedad. 

5.3.- Manejo clínico del CET 

Se recomienda una inspección oral al diagnóstico, exploración dermatológica, neurológica y oftalmológica anual. Así como la monitorización de la función renal mediante el aclaramiento de creatinina, una TC torácica cada 12 meses y una RM abdominal cada 1-3 años.