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Tumores neuroendocrinos

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Tratamiento

Las decisiones terapéuticas de los pacientes con neoplasias neuroendocrinas deben tomarse en el contexto de comités multidisciplinares que incluyan todas las especialidades involucradas en el manejo de esta enfermedad (cirugía, radiología, endocrinología, digestología, oncología, medicina nuclear, anatomía patológica). Además, es muy importante que el centro cuente con otras especialidades complementarias como puede ser nutrición, psico-oncología, enfermería oncológica, etc. 
 
Además de la evaluación por un equipo médico, es fundamental conocer los recursos para pacientes disponibles en el entorno más cercano, como pueden ser las asociaciones de pacientes y los grupos de apoyo. En el ámbito de los tumores neuroendocrinos, la asociación de mayor presencia a nivel nacional es NET-España.

1. Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

• Enfermedad localizada
Ante una enfermedad localizada, el tratamiento de elección es la cirugía o la exéresis tumoral por técnicas endoscópicas en situaciones concretas, puesto que son las únicas modalidades de tratamiento que pueden lograr la curación.
• Enfermedad diseminada únicamente al hígado y tumor primario resecable
El hígado es el sitio de diseminación más frecuente de las neoplasias neuroendocrinas. Los TNE-GEP con diseminación únicamente hepática son subsidiarios de tratamientos radicales con cirugía completa, citorreductora o ayudada de técnicas de ablación local (radiofrecuencia).
Únicamente son candidatos a una resección quirúrgica completa entre el 10-20% de los pacientes con metástasis hepáticas. La realización de resecciones que supongan una extirpación de al menos el 90% del volumen tumoral (cirugía citorreductora) supone también un beneficio tanto clínico como en supervivencia, en particular en el caso de los tumores funcionantes.
Existen otras técnicas en el tratamiento de las metástasis hepáticas que tienen como objetivo disminuir la masa tumoral ya sea para intentar posteriormente una cirugía o bien paliar los síntomas derivados de la enfermedad. Estas son la embolización o quimioembolización.
A diferencia de otros tipos de tumores, y debido al lento crecimiento de algunos TNE-GEP, existe la posibilidad del trasplante hepático. Sólo debe realizarse en casos excepcionales, puesto que es procedimiento que puede comportar un alta morbi-mortalidad, y hoy en día se considera un tratamiento experimental.
• Enfermedad diseminada o tumor localmente avanzado irresecable
En la enfermedad diseminada a múltiples órganos, tanto la cirugía como los tratamientos ablativos locales antes comentados tienen un destacado papel en prevenir complicaciones, mejorar síntomas y aumentar la supervivencia.
Además, el abanico terapéutico es cada vez más amplio con tratamientos biológicos, quimioterapia, radionúclidos y fármacos de nueva generación.
• Análogos de somatostatina
Más del 80% de los TNEGEP expresan receptores de somatostatina. Por ello, se han utilizado análogos de la somatostatina con fines terapéuticos.
El tratamiento con análogos de somatostatina tiene un doble papel. Por un lado, controla el crecimiento tumoral, generalmente manteniendo estable el tamaño de las lesiones, y por otro controla la producción hormonal responsable del síndrome carcinoide y los síndromes funcionantes pancreáticos.

Actualmente disponemos de dos fármacos en este grupo de los análogos de la somatostatina, Octreotida LAR y Lanreotida Autogel. Ambos deben ser prescritos por un profesional con experiencia en el tratamiento de los TNEs y pueden ser administrados por profesionales de enfermería o por el propio paciente tras un adecuado aprendizaje. Debido a su liberación progresiva, únicamente es necesaria una dosis cada 28 días de manera intramuscular (octreotida) o subcutánea profunda (lanreotida). Adicionalmente también existen formulaciones de acción inmediata para uso hospitalario y control de síntomas refractarios.
 
El tratamiento con análogos de la somatostatina tiene una doble indicación: el tratamiento del síndrome hormonal secundario al TNE, como puede ser el síndrome carcinoide, o los síndromes asociados a los TNE pancreáticos funcionantes, como el VIPoma, el somatostatinoma o el glucagonoma; y el tratamiento antitumoral.
 
• Radionúclidos
El tratamiento con radionúclidos es una de las novedades de los últimos años en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos. Desde 2017 disponemos de evidencia científica suficiente para utilizar en nuestro país el tratamiento con Lutecio radiactivo (177Lu-DOTATATE), especialmente en tumores neuroendocrinos de origen intestinal.
El tratamiento se basa en la administración de 177Lu-DOTATATE intravenoso en 4 dosis que se pautan cada 2 meses, en pacientes que hayan recibido previamente análogos de somatostatina y que tengan positividad en las pruebas funcionales (octreoscan o PET-Galio68).
La implementación de esta terapia en España se está realizando de manera progresiva debido a las dificultades logísticas que supone este tratamiento, aunque ya se encuentra disponible en los centros de referencia. Precisa una coordinación estrecha entre medicina nuclear, oncología, endocrinología y todos los servicios implicados para su correcta administración, evaluación y seguimiento.
• Quimioterapia
La sensibilidad de los tumores neuroendocrinos a la quimioterapia varía según su grado de diferenciación celular y la localización del tumor primario.
Los tumores de intestino delgado (carcinoides clásicos) muestran tasas de respuesta muy bajas a la quimioterapia. De hecho, la quimioterapia no se considera una opción de manera rutinaria en este tipo de tumores.
Los tumores neuroendocrinos del páncreas han sido clásicamente definidos como tumores más sensibles a la quimioterapia, con tasas de respuestas superiores, que en las series más recientes oscilan entre el 15-25%. Actualmente los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados son los dobletes de estreptozocina con 5-fluoracilo o la temozolamida en combinación con capecitabina.
Los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, muestran una alta tasa de respuestas a la quimioterapia, siendo este tratamiento la base de la terapia. Las combinaciones más habituales incluyen los platinos (cisplatino, carboplatino) en combinación con etopósido.
• Terapias dirigidas
Los avances de los últimos años en el conocimiento de la biología molecular de los tumores neuroendocrinos han dado lugar al desarrollo de múltiples estudios evaluando la eficacia y tolerabilidad de distintos grupos de fármacos dirigidos contra dianas moleculares.
Los fármacos inhibidores de receptores con actividad tirosina cinasa y efecto antiangiogénico (bloqueo de los vasos sanguíneos tumorales), así como los inhibidores de la proteína mTOR han logrado demostrar su actividad en TNE de origen pancreático. Es frecuente encontrar estos fármacos bajo la denominación de Inhibidores Tirosina Kinasa (TKI) o Inhibidores Multikinasa (MKI).
Sunitinib, un fármaco con actividad antiangiogénica, es el primero de estos nuevos fármacos que ha demostrado su eficacia en un ensayo fase III en TNE de origen pancreáticos y ha permitido su aprobación y utilización en esta población de pacientes. 
Everolimus, un inhibidor de la ruta metabólica mTOR, ha demostrado eficacia en varios ensayos fase III en el contexto de los tumores neuroendocrinos pancreáticos, intestinales y pulmonares.  
 

2. Otros tumores neuroendocrinos

En la mayoría de los casos el tratamiento de elección cuando la enfermedad está localizada es la cirugía, en algunas ocasiones acompañada de radioterapia. En aquellos casos con enfermedad diseminada o recurrente el abanico de tratamientos sistémicos indicados puede ser amplio englobando la quimioterapia, radioterapia, análogos de la somatostatina y fármacos de diana molecular, en función del tipo de tumor.
Es importante destacar también la importancia del uso de medicación sustitutiva en aquellos casos en los que se haya extirpado una determinada glándula endocrina y el uso de tratamiento médico para el control del exceso de secreción hormonal cuando ésta se produce.

3. Ensayos clínicos 

En los últimos años han aparecido nuevos tratamientos y estrategias terapéuticas para el manejo de los pacientes con tumores neuroendocrinos. Estos tratamientos incluyen el desarrollo de nuevos fármacos biológicos, radionúclidos y la inmunoterapia.

El acceso a estos nuevos fármacos se restringe al ámbito de los ensayos clínicos y deben valorarse siempre en función de las preferencias de cada paciente y la disponibilidad del centro. Siempre es recomendable la derivación de pacientes con tumores neuroendocrinos a centros de referencia que dispongan de ensayos clínicos y experiencia en el manejo de esta patología.

 
 

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