Linfomas no Hodgkin

AUTOR: Dr. Mariano Provencio Pulla

Introducción

El linfoma no Hodgkin (LNH) es un grupo heterogéneo de neoplasias malignas originadas en el sistema linfático. A pesar de su nombre, que podría sugerir un único tumor, abarca múltiples entidades distintas, con diferencias en el tipo celular de origen, la biología tumoral, el comportamiento clínico y la respuesta terapéutica.

El sistema linfático está compuesto por la linfa, los vasos linfáticos, los ganglios linfáticos, el bazo, las amígdalas, el timo y la médula ósea, y puede encontrarse en prácticamente todo el organismo. Por este motivo, la transformación neoplásica de los linfocitos puede producirse en cualquiera de estas estructuras, afectando tanto a órganos linfoides como, ocasionalmente, a otros órganos no habituales.

Epidemiología 

La heterogeneidad biológica de los linfomas y la evolución constante de sus sistemas de clasificación hacen que la estimación de su incidencia y prevalencia sea compleja. Los registros epidemiológicos suelen basarse en datos globales que incluyen leucemias, linfomas y mielomas múltiples.

Según el European Cancer Information System, en 2022 se diagnosticaron en Europa aproximadamente 215.000 casos nuevos de estas neoplasias hematológicas. En España, la incidencia estimada de LNH es de 42,6 casos por cada 100.000 varones/año y 30,2 casos por cada 100.000 mujeres/año, lo que representa unos 18.342 casos nuevos al año. Desde 2007, se observa un incremento anual medio del 0,7 % en su incidencia.

El riesgo de desarrollar un LNH a lo largo de la vida es de 1 de cada 43 hombres y 1 de cada 51 mujeres (REDECAN 2024). Los subtipos más frecuentes son el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y el linfoma folicular, con tasas de incidencia ajustadas por edad de 7,3 y 4,9 casos por 100.000 habitantes/año, respectivamente.

El LDCBG representa aproximadamente el 28 % de las neoplasias linfoides (estimados 4.473 casos en 2024) y el linfoma folicular un 18 % (2.862 casos estimados en 2024).

Respecto a la mortalidad, el LNH ocupa el noveno lugar entre las causas de muerte por cáncer, con un 3 % del total de muertes oncológicas. A pesar de ello, la mortalidad por este tumor ha experimentado una reducción sostenida de alrededor del 3 % anual desde finales de los años noventa, reflejando una mejora notable en la eficacia terapéutica.

Causas y factores de riesgo 

En la mayoría de los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) no se identifica una causa única específica. Sin embargo, se han descrito múltiples condiciones y exposiciones que aumentan el riesgo de desarrollarlo.

Edad y envejecimiento

El riesgo de presentar un LNH aumenta con la edad. La mayoría de los casos se diagnostican en personas mayores de 60 años, aunque existen subtipos que afectan a pacientes más jóvenes (p. ej., linfoma de Burkitt o linfomas asociados a inmunodeficiencia).

Inmunosupresión

El uso prolongado de fármacos inmunosupresores, como en trasplantes de órganos sólidos, y los tratamientos con quimioterapia o radioterapia previos se asocian con un mayor riesgo. Los linfomas postrasplante (PTLD) son un ejemplo paradigmático de esta relación.

Infecciones virales y bacterianas

Diversos agentes infecciosos se han relacionado con subtipos concretos de LNH:

• VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana): aumenta la incidencia de linfomas agresivos, en especial linfoma difuso de células grandes B y linfoma de Burkitt.
• HTLV-1 (virus linfotrópico de células T humanas tipo 1): relacionado con linfomas/leucemias de células T.
• Virus de Epstein-Barr (VEB): asociado a linfoma de Burkitt endémico, linfomas postrasplante e inmunoblásticos.
• Virus de la hepatitis C (VHC): vinculado a linfomas de la zona marginal y linfomas esplénicos.
• Borrelia burgdorferi: implicada en algunos linfomas cutáneos de células B.
• Helicobacter pylori: fuertemente asociado al linfoma MALT gástrico; su erradicación puede inducir remisión.

Enfermedades autoinmunes

Algunas patologías inflamatorias crónicas y autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren y la crioglobulinemia mixta, se asocian con un incremento de riesgo, probablemente por el estado inflamatorio crónico y la estimulación antigénica prolongada.

Factores ambientales y ocupacionales

Existen evidencias que vinculan la exposición a pesticidas, disolventes orgánicos y otros compuestos químicos industriales con un aumento en la incidencia de LNH.

Otras asociaciones específicas

• Linfoma de células T asociado a enfermedad celíaca (linfoma T intestinal).
• Linfoma anaplásico de células grandes en mujeres con implantes mamarios texturizados.
• Linfomas cutáneos T asociados a HTLV-1, especialmente en áreas endémicas.

Clínica: síntomas y signos 

El espectro clínico del linfoma no Hodgkin (LNH) es amplio y depende de múltiples factores:

• Subtipo histológico.
• Velocidad de crecimiento del tumor.
• Localización inicial de la enfermedad.
• Edad y estado general del paciente.

Manifestaciones ganglionares

La presentación más común, en más de dos tercios de los pacientes, es el aumento de tamaño de uno o varios ganglios linfáticos (linfadenopatía), habitualmente indolora y persistente. No obstante, es importante recordar que no toda linfadenopatía corresponde a un linfoma, por lo que se requiere un estudio diagnóstico cuidadoso.

Síntomas sistémicos (“síntomas B”)

Alrededor del 40 % de los pacientes presentan síntomas sistémicos denominados “síntomas B”:

• Fiebre >38 °C sin causa aparente.
• Pérdida de peso >10 % del peso corporal en los últimos seis meses.
• Sudoración nocturna profusa.

Estos síntomas son un marcador de actividad biológica tumoral y tienen valor pronóstico. Son más frecuentes en linfomas agresivos (47 % de los casos) y menos habituales en linfomas indolentes (<25 %).

Síntomas generales no específicos

En menos del 10 % de los pacientes se observan:

• Astenia (fatiga persistente).
• Anorexia (pérdida de apetito).
• Malestar general.
• Prurito cutáneo generalizado (raro, más habitual en linfoma de Hodgkin).

Síntomas locales por afectación extranodal

Los linfomas no Hodgkin pueden originarse o extenderse fuera de los ganglios linfáticos. Dependiendo del órgano afectado, se presentan síntomas específicos:

• Sistema nervioso central: cefalea, déficits neurológicos focales, alteraciones cognitivas.
• Pulmón y vías respiratorias: tos persistente, disnea, dolor torácico.
• Aparato digestivo: dolor abdominal, distensión, sangrado digestivo.
• Sistema óseo: dolor localizado o fracturas patológicas.
• Piel: lesiones nodulares, placas o erupciones infiltrativas.

Presentación aguda en linfomas agresivos

Los linfomas de alta agresividad, como el linfoma de Burkitt, pueden debutar con masas abdominales voluminosas, compromiso del sistema nervioso central o síndromes de compresión medular, constituyendo una urgencia oncológica.

Detección y diagnóstico inicial

Sospecha clínica

La sospecha inicial de un linfoma no Hodgkin (LNH) suele surgir ante la presencia de adenopatías persistentes (ganglios linfáticos aumentados de tamaño, indoloros y no relacionados con infecciones agudas).
Criterios de sospecha:

• Ganglio palpable >1 cm de diámetro.
• Persistencia de la adenopatía por más de 4 semanas.
• Aumento progresivo de tamaño o consistencia firme, gomosa o pétrea.
• Localización en regiones poco habituales (supraclavicular, epitroclear).

La presencia concomitante de síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso inexplicable) aumenta la sospecha diagnóstica.

Confirmación histológica

El estudio histopatológico es el pilar del diagnóstico:

• Biopsia ganglionar excisional: método de elección porque permite estudiar la arquitectura ganglionar completa.
• Punción aspiración con aguja fina (PAAF): útil en algunas situaciones, pero insuficiente para clasificación histológica definitiva.

En casos de ganglios profundos, se recurre a:

• Biopsia guiada por imagen (ecografía o TAC).
• Laparoscopia o laparotomía cuando el acceso percutáneo es imposible.

Estudios complementarios iniciales

Una vez confirmado el diagnóstico, se realizan estudios para determinar la extensión de la enfermedad y la función orgánica del paciente:

• Analítica sanguínea: hemograma, bioquímica general, LDH (lactato deshidrogenasa), calcio y función renal.
• Biopsia de médula ósea: infiltrada en el 30–50 % de los pacientes con LNH, especialmente en linfomas indolentes (40–90 %) y en menor medida en linfomas agresivos (18–36 %).
• Pruebas de imagen:
  • Radiografía de tórax: útil en linfomas mediastínicos.
  • TAC toraco-abdominal y pélvico: permite valorar extensión ganglionar y compromiso de órganos sólidos (hígado, bazo, riñón, tubo digestivo).
  • PET/TAC: más sensible y específico que el TAC, recomendado de forma rutinaria en linfomas agresivos (p. ej., LDCBG) y Hodgkin, con limitaciones en linfomas indolentes (falsos positivos en procesos inflamatorios).
  • RMN: indicada en casos de afectación del sistema nervioso central (SNC).
  • Punción lumbar y análisis del líquido cefalorraquídeo: en linfomas de alto riesgo de infiltración del SNC (Burkitt, linfoblástico, linfoma asociado a VIH, linfomas de testículo o cavidades).
• Serologías: VIH, virus de Epstein-Barr, hepatitis B y C, HTLV-1, citomegalovirus.
• Estudio óseo: no es rutinario, pero se realiza ante dolor óseo o sospecha de fracturas patológicas.

Estadificación y Clasificación

Sistema de estadificación Ann Arbor

El sistema Ann Arbor es el más utilizado para determinar la extensión anatómica del linfoma no Hodgkin (LNH). Incluye una subclasificación en función de los síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna):

• A: ausencia de síntomas B.
• B: presencia de uno o más síntomas B.

Estadios clínicos:

• Estadio I: afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o sitio extralinfático (IE).
• Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un solo órgano extralinfático y sus ganglios regionales, con o sin otras áreas ganglionares del mismo lado del diafragma (IIE).
• Estadio III: afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que puede acompañarse de afectación esplénica (IIIS) o extralinfática (IIIE), o ambas (IIIS+E).
• Estadio IV: afectación diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar regional.

Clasificación OMS (WHO-HAEM5, 2022)

La 5ª edición de la clasificación de la OMS (WHO-HAEM5) revisa la tipología de las neoplasias linfoides, integrando no solo características morfológicas y de inmunofenotipo, sino también hallazgos genéticos y moleculares.

Clasificación Histológica del Linfoma No Hodgkin (LNH)

La clasificación histológica de los LNH ha evolucionado notablemente en los últimos años debido a los avances en inmunohistoquímica, citogenética, biología molecular y secuenciación genómica. La 5ª edición de la Clasificación de Tumores Hematolinfoides de la OMS (WHO-HAEM5, 2022) constituye la referencia actual, incorporando criterios morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y clínicos.

1. Linfomas de células B maduras (aprox. 85–90 % de los LNH)

1. Linfoma folicular (LF)
   • Derivado de células B del centro germinal.
   • Asociado frecuentemente a la translocación t(14;18)(q32;q21) que sobreexpresa BCL2.
   • Presenta crecimiento indolente.
   • Morfología: arquitectura folicular con células centrocíticas y centroblásticas.
   • Marcadores inmunohistoquímicos: CD20+, CD10+, BCL6+, BCL2+.
2. Linfoma difuso de células grandes B (LDCBG)
   • Subtipo más frecuente (30–40 % de los LNH).
   • Alta heterogeneidad biológica; subtipos moleculares:
     • Germinal center B-cell like (GCB): mejor pronóstico.
     • Activated B-cell like (ABC): peor pronóstico, frecuente activación de la vía NF-κB.
   • Alteraciones genéticas frecuentes: reordenamientos de BCL6, MYC y BCL2 (“linfomas double/triple hit”).
   • Inmunofenotipo: CD20+, CD79a+, MUM1 variable, CD10 variable.
3. Linfoma del manto (LM)
   • Derivado de linfocitos B naïve de la zona del manto.
   • Alteración característica: t(11;14)(q13;q32) con sobreexpresión de Cyclin D1.
   • Inmunofenotipo: CD5+, Cyclin D1+, SOX11 positivo en la mayoría de los casos.
   • Curso clínico intermedio a agresivo.
4. Linfoma MALT (tejido linfoide asociado a mucosas)
   • Asociado frecuentemente a infecciones crónicas (ejemplo clásico: Helicobacter pylori en estómago).
   • Crecimiento indolente, con potencial de regresión tras tratamiento de la causa desencadenante.
   • Inmunofenotipo: CD20+, CD5−, CD10−, Cyclin D1−.
5. Linfoma de Burkitt
   • Altamente agresivo, caracterizado por la translocación t(8;14) (MYC/IGH) u otras variantes.
   • Morfología típica: “cielo estrellado” (starry sky) por la presencia de macrófagos con restos apoptóticos.
   • Inmunofenotipo: CD20+, CD10+, BCL6+, BCL2−, Ki-67 >95 %.
6. Otros linfomas B maduros relevantes
   • Linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLS): equivalente ganglionar de la leucemia linfática crónica.
   • Linfoma esplénico de la zona marginal.
   • Linfoma linfoplasmacítico (enfermedad de Waldenström).
   • Linfomas de alto grado no especificados (HGBL-NOS): incluyen linfomas con características intermedias entre LDCBG y Burkitt.

2. Linfomas de células T y NK maduras (10–15 % de los LNH)

1. Linfoma T periférico no especificado (PTCL-NOS)
   • Grupo heterogéneo sin una característica histológica o molecular única.
   • Curso clínico generalmente agresivo.
   • Inmunofenotipo: CD3+, CD5+, CD4/CD8 variables, CD30 ocasional.
2. Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)
   • Variante ALK+: afecta a adultos jóvenes, mejor pronóstico, caracterizado por la translocación t(2;5)(p23;q35) (NPM1-ALK).
   • Variante ALK−: curso clínico más agresivo.
   • Inmunofenotipo: CD30+ difuso, ALK variable.
3. Linfoma T angioinmunoblástico (AITL)
   • Derivado de células T foliculares auxiliares.
   • Asociación frecuente con mutaciones en TET2, DNMT3A, RHOA.
   • Inmunofenotipo: CD4+, PD1+, CXCL13+.
4. Linfomas NK/T extraganglionares (nasales)
   • Frecuentemente asociados a virus de Epstein-Barr (EBV).
   • Curso agresivo, con necrosis y angioinvasión características.
5. Linfomas T intestinales y hepatosplénicos
   • Muy agresivos y con alta mortalidad, generalmente asociados a inmunodeficiencia o enfermedad celíaca.

3. Importancia del perfil molecular y genético

• La estratificación pronóstica ya no se basa solo en la morfología, sino también en biomarcadores genéticos (reordenamientos de MYC/BCL2/BCL6, mutaciones TP53, activación de vías de señalización).
• Las terapias dirigidas (inhibidores de BTK, PI3K, BCL2) y la inmunoterapia (anticuerpos biespecíficos, CAR-T) han reforzado la necesidad de una clasificación molecular de precisión.

Marcadores inmunohistoquímicos relevantes:

• Células B: CD79a, PAX5 (desarrollo temprano), CD20 (diferenciación tardía).
• Centro germinal: CD10 y BCL6 (linfomas foliculares y derivados del centro germinal).
• Células T: CD3, CD2, CD5 y CD7.
• Marcadores de linfoblastos: TdT, CD10 y CD34.
• Marcadores aberrantes: pérdida o expresión anómala de CD5 (orienta a linfoma del manto).

Alteraciones genéticas de mal pronóstico:

• Reordenamientos simultáneos de MYC y BCL2 (“double hit”).
• Mutaciones específicas que afectan la biología tumoral y la respuesta a tratamientos.

Tipos de linfomas no Hodgkin (LNH) y factores pronósticos

Clasificación clínica por comportamiento biológico

Los LNH se pueden agrupar según su velocidad de crecimiento, historia natural y potencial de curación:

a) Linfomas indolentes o de bajo grado

• Curso clínico lento.
• Generalmente diagnosticados en estadios avanzados.
• Alta tasa de respuesta al tratamiento, pero baja probabilidad de curación definitiva.
• Supervivencia media de varios años, incluso sin tratamiento inmediato en algunos casos.
• Ejemplo prototípico: linfoma folicular.

b) Linfomas agresivos o de alto grado

• Crecimiento rápido.
• Potencialmente curables incluso en estadios avanzados con tratamiento intensivo.
• Sin tratamiento, pueden causar la muerte en pocos meses.
• Ejemplo prototípico: linfoma difuso de células grandes B (LDCBG).

c) Linfomas de muy alto grado

• Evolución extremadamente rápida, con compromiso vital en semanas si no se inicia tratamiento.
• Requieren protocolos terapéuticos intensivos y urgentes.
• Ejemplo prototípico: linfoma de Burkitt.

Factores pronósticos

Existen índices pronósticos específicos para distintos subtipos de LNH:

a) Índice pronóstico internacional para el linfoma folicular (FLIPI)
Cinco factores determinan el riesgo:

1. Edad >60 años.
2. LDH sérica elevada.
3. Estadio III o IV.
4. Hemoglobina <12 g/dL.
5. Más de 4 regiones ganglionares afectadas.

La combinación de estos factores permite estratificar a los pacientes en riesgo bajo, intermedio o alto.

b) Índice pronóstico internacional para el LDCBG
También considera cinco variables:

1. Edad >60 años.
2. LDH elevada.
3. Estadio avanzado (III o IV).
4. Afectación extraganglionar (>1 sitio).
5. Estado funcional del paciente (ECOG ≥2).

Tratamientos 

El abordaje terapéutico del linfoma no Hodgkin (LNH) depende de:

• El subtipo histológico.
• El estadio clínico al diagnóstico.
• La edad y estado funcional del paciente.
• Comorbilidades asociadas.

Linfomas indolentes (ejemplo: linfoma folicular)

Estadios I y II (enfermedad localizada)

• Solo un 15–30 % de los pacientes se diagnostican en estadios iniciales.
• Estrategias posibles:
  • Observación ("watch and wait"): válida para pacientes asintomáticos sin compromiso orgánico.
  • Radioterapia localizada: puede ser curativa en casos de enfermedad ganglionar limitada.
  • En casos voluminosos: inmunoquimioterapia (CVP-Rituximab o CHOP-Rituximab) seguida de radioterapia.
• Se han descrito remisiones parciales espontáneas en hasta un 20 % de los pacientes.

Estadios III y IV (enfermedad avanzada)

• Estrategias:
  • Observación en pacientes asintomáticos.
  • Inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (Rituximab).
  • Quimioterapia sola o combinada con inmunoterapia.
  • Radioinmunoterapia en casos seleccionados.
• Importante: riesgo de transformación histológica a un subtipo agresivo (~5–10 % anual), que requiere repetir la biopsia cuando hay cambios clínicos significativos.
• El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) no se recomienda como primera línea.

Linfomas agresivos (ejemplo: linfoma difuso de células grandes B)

Estadios I y II

• Tratamiento estándar: quimioterapia CHOP-Rituximab (3–4 ciclos) seguida de radioterapia en el campo afectado.
• En pacientes con factores pronósticos favorables y respuesta completa a la quimioterapia, se puede omitir la radioterapia y administrar 6 ciclos de R-CHOP.

Estadios III y IV

• Tratamiento estándar: R-CHOP por 6 ciclos.
• Un 30–50 % de pacientes son refractarios o recaen tras el tratamiento inicial.
• En recaídas sensibles a quimioterapia: considerar altas dosis de quimioterapia y rescate con TAPH (en pacientes candidatos por edad y estado funcional).

Linfomas de muy alto grado (ejemplo: linfoma de Burkitt)

• Requieren tratamientos intensivos con esquemas de quimioterapia específicos (p. ej., CODOX-M/IVAC), habitualmente en unidades especializadas.
• Riesgo alto de síndrome de lisis tumoral, por lo que se requiere manejo hospitalario con soporte metabólico agresivo.

Terapia celular CAR-T

Ensayos clínicos

La participación en ensayos clínicos es altamente recomendable para pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH), especialmente aquellos con enfermedad refractaria, recaídas múltiples o subtipos poco frecuentes.

Beneficios de la inclusión en ensayos clínicos

• Acceso a tratamientos innovadores no disponibles de manera estándar (nuevos anticuerpos, terapias celulares, fármacos dirigidos a dianas moleculares específicas).
• Seguimiento clínico más exhaustivo, con monitorización estricta de la evolución de la enfermedad.
• Contribución al avance científico y desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.

Redes de investigación en España

En España, el Grupo Oncológico para el Tratamiento y Estudio de los Linfomas (GOTEL) coordina múltiples ensayos multicéntricos que incluyen:

• Nuevos anticuerpos monoclonales.
• Terapias CAR-T de última generación.
• Fármacos inhibidores de vías moleculares específicas.
• Estrategias de combinación inmunoterapia + quimioterapia.

Los pacientes pueden obtener información sobre la disponibilidad de estudios activos a través de su hospital de referencia o de la página de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Conclusión

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