Carcinomas de origen desconocido

AUTOR: Dra. Carmen Beato

Este concepto engloba una gran diversidad de situaciones. De manera general, se refiere a tumores que se diagnostican estando ya en estadio metastásico; en los cuales, tras un proceso diagnóstico correcto, no podemos llegar a dilucidar el origen del tumor primario. Dicho de otro modo, las células cancerosas se generan en un determinado órgano, pero pueden viajar por la sangre a otros órganos y crear nuevos nidos de tumor (metástasis). En este tipo de tumores se detectan los nidos secundarios, pero no se logra averiguar el lugar donde surgió la primera célula cancerosa. Este hecho da lugar a una situación difícil porque, generalmente, los tratamientos para el cáncer se eligen en función del tipo de célula diagnosticada, pero también de la localización primaria de la enfermedad.

Datos epidemiológicos 

Esta entidad representa un 3-5% de todos los tumores diagnosticados y se trata del décimo tipo de tumor con mayor frecuencia en países desarrollados. Se presenta por igual en hombres y mujeres y la edad mediana de diagnóstico son los 60 años.

Signos y síntomas 

Es difícil describir los síntomas y signos de esta enfermedad al tratarse realmente de un grupo de enfermedades, pero de manera general, las manifestaciones suelen proceder del órgano donde se han generado las metástasis.

Es habitual encontrar manifestaciones comunes a todas las enfermedades oncológicas en estadio avanzado: cansancio, falta de apetito y malestar general. A estas se sumarán aquellas que se originen por el daño en el lugar de asiento de la metástasis: tos o dolor torácico cuando se trate del área torácica, dolor abdominal o coloración anormal de la piel cuando lo haga en el área de la vesícula biliar y páncreas, etc.

Diagnóstico 

• Análisis de sangre con pruebas de función hepática, renal, recuento de células sanguíneas, electrólitos como el calcio y parámetros con valor pronóstico.
  
  
• Marcadores tumorales: son proteínas que producen las células tumorales en ocasiones y que circulan por la sangre. Existen algunos muy característicos de ciertos tumores y que nos pueden ayudar a conocer el origen. βHCG y αfeto proteína en tumores de origen testicular, β2 microglobulina en linfomas y mielomas, PSA en tumores de próstata, cromogranina en tumores neuroendocrinos, y otros menos específicos.
  
  
• Tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis: nos proporciona información sobre qué órganos están afectados por el tumor y puede sugerir el origen.

• Gastroscopia y colonoscopia: consisten respectivamente en introducir un tubo con una cámara por la boca hasta el estómago o por el ano hasta el apéndice, para observar estas mucosas (sobre todo en el caso de adenocarcinomas si se sospecha que el origen es el tubo digestivo). Se hacen en presencia de síntomas digestivos o test de sangre oculta en heces positivo.
  
  
• Fibrobroncoscopia: consiste en introducir un tubo con una cámara por la tráquea para examinar los bronquios, si se sospecha que el origen es el pulmón. Se hacen cuando hay afectación de los ganglios del mediastino o síntomas respiratorios.
  
  
• Mamografía y/o Resonancia magnética de mamas: si se manifiesta como ganglios en axilas y/o se sospecha un tumor de mama.
  
  
• Examen del área de boca, nariz y garganta: sobre todo en caso de carcinomas escamosos que se manifiestan con ganglios en cuello. Se deben tomar biopsia de las zonas sospechosas.
  
  
• Examen de cuello de útero, vulva o pene: en caso de ganglios en la región inguinal con células de carcinoma escamoso.
  
  
• Examen ginecológico con ecografía, citología: sobre todo en adenocarcinomas que se manifiesten en peritoneo, membrana que recubre intestinos.
  
  
• Ecografía testicular: en casos de masa mediastínica o retroperitoneal, de manera característica en el varón joven.
  
  
• Laparotomía exploradora: raramente se llega a esta intervención. Consiste en realizar una cirugía para explorar los órganos abdominales y tomar biopsias de los que resulten sospechosos.
  
  
• Tomografía de emisión de positrones (PET): es una prueba diagnóstica que no sólo muestra la localización de las lesiones, sino también su comportamiento, ayudando a identificar aquellas con comportamiento agresivo. No es necesario llevarla a cabo en todos los casos de carcinoma de origen desconocido, pero puede colaborar a esclarecer el origen del tumor hasta en un 37% de los casos.
  
  
• Biopsia del tejido tumoral: consiste en coger una muestra de células para observarlas al microscopio y determinar a qué grupo pertenecen. Según dónde esté localizado el tumor, la biopsia se realizará de diferentes maneras (rara vez es necesario recurrir a una intervención quirúrgica, salvo que la intención sea directamente quitar toda la metástasis porque sea única). En este tipo de tumores es especialmente interesante aplicar técnicas en el microscopio que refinen, en la medida de lo posible, el origen de las células, sobre todo si se concluye que pertenecen a tumores curables, como pueden ser los linfomas o los tumores testiculares. Esto se consigue en ocasiones con sustancias que se unen a las células cuando éstas tienen determinadas proteínas (como una llave a una cerradura) y les dan un aspecto distinto al microscopio (Inmunohistoquímica).

Histología y diagnóstico molecular

1. Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciados: son células que forman las glándulas del organismo. Estas células generan sustancias como la saliva, los jugos gástricos y pancreáticos. Representan el 60% de los tumores de origen desconocido. El origen más frecuente suele ser el páncreas, la vía de la bilis y los pulmones.
   
   
2. Carcinoma pobremente diferenciado o adenocarcinoma pobremente diferenciado: son células que forman epitelios, es decir el tejido que recubre las cavidades, forma las glándulas y la piel. El adenocarcinoma sería una especialización de estas células para dar lugar a glándulas. Otra forma de especialización son las células escamosas. Representa un 25-30% de los tumores de origen desconocido.
   
   
3. Neoplasia pobremente diferenciada: son células tan poco maduras que no se pueden clasificar en ningún tipo de tejido. Su frecuencia es menor del 5%.
   
   
4. Carcinoma de células escamosas: son células que forman la piel y recubren algunas cavidades. Representan un 5% de los tumores de origen desconocido.
   
   
5. Carcinoma neuroendocrino: son células especializadas dispersas en varios órganos y que producen hormonas en respuesta a órdenes del sistema nervioso. La frecuencia es menor del 2%.
   
   Según el resultado de la biopsia, la investigación del origen de esas células se dirigirá a unos u otros órganos:

Diagnóstico molecular

En los últimos años hemos asistido a una revolución diagnóstica a través del conocimiento de la biología molecular y el diagnóstico genómico. Estas herramientas, que se han dado en llamar plataformas genómicas, son particularmente importantes en entidades de difícil diagnóstico como son los tumores de origen desconocido.

Disponemos de diferentes tipos de plataformas: algunas tienen como objetivo averiguar el tumor primario a través de la expresión génica de las células de la metástasis. Otras, las más extendidas en los últimos años, procuran orientar el diagnóstico, tratamiento y pronóstico en función de la propia expresión genómica, sin perseguir el fin último de evidenciar el tumor primario. Los estudios llevados a cabo en los últimos años y en la actualidad, parecen dar un mayor respaldo a las segundas, no obstante, no disponemos aún de resultados suficientes para que se hayan convertido en parte habitual y extendida del diagnóstico de esta enfermedad.

Pronóstico 

Es muy difícil hablar del pronóstico de estos tumores, pues bajo este título se engloban muchas situaciones diferentes. Aunque de manera general, se trata de un grupo de enfermedades de mal pronóstico y supervivencia limitada, en un 20% de los casos la evolución puede ser más favorable. Es el caso de tumores que se presentan en una sola localización anatómica y pueden, por tanto, recibir tratamiento con cirugía o radioterapia; y también el de otros tumores más avanzados que se manifiestan imitando a otros de naturaleza mejor conocida como los de mama, cabeza-cuello, próstata o colon. También tienen mejor pronóstico los que muestran determinados perfiles histológicos como son los neuroendocrinos y por último, se han estimado como factores de buen pronóstico el sexo femenino, tener un buen estado general, la ausencia de otras enfermedades, la edad joven, ausencia de hábito tabáquico, no haber padecido pérdida de peso y algunos factores analíticos.

Tratamiento 

De manera general, si hay una sola localización de tumor, se debe hacer un tratamiento local (cirugía y/o radioterapia) y si hay más de una localización el tratamiento debe ser global (quimioterapia, hormonoterapia, etc).

En el caso de que se disponga de accesibilidad a ensayos clínicos para esta enfermedad, la participación en ellos es muy recomendable, sobre todo en los casos de localización múltiple y mal pronóstico, ya que los resultados del tratamiento estándar en estos casos son muy modestos.

Tratamiento específico de las formas de buen pronóstico

• Los varones, generalmente jóvenes, con tumores de la línea media e histología que recuerda a los de origen testicular, se tratan con quimioterapia y son potencialmente curables. La quimioterapia empleará sustancias que se administrarán vía venosa e incluirá cisplatino y etopósido.

• También son potencialmente curables las histologías de tipo linfoma.

• Los pacientes con ganglios cervicales y células de naturaleza escamosa se tratan como tumores del área otorrinolaringológica, con cirugía, radioterapia y quimioterapia.
  
  
• En caso de ganglios en región inguinal y naturaleza escamosa, el tratamiento es la linfadenectomía con o sin radioterapia postquirúrgica. En algunos casos, se debe asociar también quimioterapia.
  
  
• Los ganglios axilares, generalmente unilaterales y en mujeres, con células de adenocarcinoma, se tratan como carcinoma de mama.
  
  
• El adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado en el peritoneo (capa de tejido que protege los órganos del abdomen) de una mujer se aborda como un tumor de ovario avanzado.
  
  
• Si se presenta como metástasis generalmente óseas, de adenocarcinoma en un hombre y el marcador tumoral PSA es alto se debe tratar como un tumor de próstata metastático.
  
  
• Si se trata de un carcinoma neuroendocrino poco agresivo se puede abordar como un tumor neuroendocrino de bajo grado.

Tratamiento de las formas de mal pronóstico

El objetivo en estos casos no es la curación del paciente, pero si aumentar su calidad de vida y prolongar la supervivencia. No existe en este caso un único tratamiento estándar pero diversos dobletes de quimioterapia que incluyan el platino se consideran razonables. Tratar con esquemas de tres fármacos no parece aumentar el beneficio y sí aumenta la toxicidad. 

Tratamiento guiado por plataformas de expresión génica

Las plataformas de expresión génica, también llamadas de expresión molecular no se encuentran aun disponibles en práctica clínica habitual, es decir, no son medios usados en el día a día de una consulta de oncología. Esto es así porque los estudios que las avalan no son aun concluyentes en relación a su utilidad. Sin embargo, si pueden ofrecerse en un contexto de investigación y pueden ayudar a seleccionar el mejor tratamiento de un paciente en casos seleccionados.

Las que surgieron inicialmente, tenían como finalidad “predecir” el origen tumoral para de ese modo poder tratar de una manera parecida a cómo lo haríamos con un tumor de dicha localización. Su uso es controvertido y los estudios más recientes no respaldan su uso.

Las más extendidas en la actualidad tienen como finalidad detectar alteraciones genéticas que puedan tener un tratamiento asociado, generalmente con eficacia probada en otra patología tumoral (que muestre la misma alteración). Hay estudios en marcha pero aun no disponemos de resultados concluyentes que nos permitan generalizar el uso de esta tecnología en esta patología.

Consideraciones especiales 

Los tumores de origen desconocido generan gran ansiedad en los pacientes. Más allá de su pronóstico, es fácil pensar que, si no conocemos la procedencia del tumor, no podremos ofrecer un correcto tratamiento. Por otro lado es frecuente que se enfrenten a esta situación tras un largo, y en apariencia infructuoso, proceso diagnóstico.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta, que en las formas de buen pronóstico pueden incluso conseguirse curaciones y largas remisiones de la enfermedad. En los casos de mal pronóstico, carecer del origen primario, si bien es una dificultad añadida, no impide hacer tratamiento y procurar una mayor supervivencia y calidad de vida del paciente.