Tratamientos biológicos: qué son y cómo actúan

Tipos

Anticuerpos monoclonales contra receptores de membrana 

Aunque el nombre genérico de este grupo de fármacos no es muy intuitivo, su principio de generación es de fácil comprensión. 

Es desde hace tiempo conocido que, cuando introducimos en un organismo algún componente, ya sea una molécula o un germen etc. se produce una reacción del sistema inmunitario que, para destruir el agente extraño produce, entre otros, anticuerpos. Este fenómeno, cuyo uso más conocido es la fabricación de las vacunas, también se puede utilizar para producir anticuerpos contra una diana elegida; habitualmente un receptor de membrana (ver dibujo 1) que es particularmente importante para que un tipo de tumores crezca Dado que el ser humano no puede producir anticuerpos contra moléculas que le son propias, se inyectan estas moléculas purificadas de tumores humanos en animales como el ratón o el conejo que las reconocen como ajenas y, activado su sistema de defensa inmune, fabrican anticuerpos contra las mismas. Estos anticuerpos, debidamente purificados y modificados para su utilización en humanos, pueden ser reinyectados en pacientes con cáncer cuyas células presentan o necesitan de la actividad de la molécula diana (ver dibujo 2). Los anticuerpos se unirán a las células tumorales, que poseen en su membrana gran cantidad de los receptores a los que se dirige el tratamiento y conducirán a la destrucción de estas células o a una parada en el crecimiento del tumor. El término monoclonal hace referencia a que estos anticuerpos están producidos por un tipo de linfocitos en concreto.

Como hemos señalado, estos tratamientos sólo serán de utilidad en aquellos tipos particulares de cáncer que tengan gran dependencia de una vía de señalización en concreto para crecer. Tradicionalmente estos fármacos tienen nombres científicos acabados en las letras “mab” en referencia a las iniciales de esta familia en inglés (monoclonal antibodies).

Trastuzumab

Es un anticuerpo monoclonal que se ha generado contra el receptor de membrana denominado Her- 2 ó Her-2 / neu ó erb-B2. Este receptor forma parte de la familia de proteínas Her que son receptores de superficie celular con la función de transmitir la señal de crecimiento. Her-2 está presente en células normales y en la mayoría de los tumores pero, entre un 15 y un 20% de los cánceres de mama lo expresan en gran cantidad mostrando una gran dependencia de esta molécula para crecer y son, por tanto, susceptibles de ser tratados con trastuzumab.

De cara a saber si un tumor expresa en gran cantidad Her-2 existen dos modos básicos de determinación. Un primer método consiste en tintar las membranas de la célula con tinciones que sólo revelan esta molécula y ver, bajo el microscopio, cuán intensa es la tinción. El resultado de la inmunohistoquímica se expresará como +, ++ ó +++ según sea más intenso el resultado.

Otra manera de determinar cuán importante es la producción de Her-2 por parte de una célula es teñir, dentro del núcleo celular, la zona del ADN encargada de regular la producción de esta proteína. Si existe un aumento en la cantidad de copias de la zona de los cromosomas encargada de la producción de Her-2, se dice que el gen está amplificado. El resultado de esta técnica de tinción (denominada FISH ó hibridación in situ fluorescente) se expresa diciendo que es FISH positivo si hay amplificación o FISH negativo si no la hay.

Estas consideraciones respecto a las técnicas de determinación son muy relevantes ya que definirán qué tumores son dependientes o no de Her-2 para crecer y, por tanto, en el tratamiento de los cuales merece la pena o no utilizar trastuzumab. Así, si un tumor es +++ en inmunohistoquímica o es FISH positivo se dice que “el tumor es Her-2 positivo” y las posibilidades de respuesta a trastuzumab son altas con lo que podrá ser utilizado ya sea en solitario o en combinación con quimioterapia. Sin embargo, si es + ó, siendo ++, la determinación por FISH es negativa, las posibilidades de respuesta a trastuzumab son muy bajas y no valdrá la pena intentar este tratamiento (son los tumores Her-2 negativos).

Trastuzumab ha entrado a formar parte de la primera línea de tratamiento para cáncer de mama Her-2 positivo (20-30% de los casos de cáncer de mama) en todas las situaciones de tratamiento, ya sea como tratamiento inicial antes de la cirugía, o complementario al tratamiento local del cáncer de mama o en situación de enfermedad metastásica.

Asimismo, recientemente, trastuzumab está indicado en cáncer gástrico que expresa Her-2, en combinación con quimioterapia.

Los efectos secundarios de Trastuzumab (ya sea en regímenes de administración semanal o cada tres semanas) son escasos y la tolerancia es buena. Dos son los efectos secundarios más frecuentes. El primero es la reacción alérgica que, en algunos casos, puede producirse durante o poco después de su administración y que en general se previene con éxito usando la medicación adecuada. El otro efecto indeseable del trastuzumab es su efecto sobre el corazón. Este fármaco puede producir una disminución de la fuerza de contracción del músculo cardíaco en un porcentaje bajo de casos pero que exige la supervisión cuidadosa de la función cardiaca mediante ecocardiografías o determinaciones de medicina nuclear. Este efecto secundario supone que no se podrá utilizar Trastuzumab en pacientes con problemas de fuerza contráctil del corazón o en combinación con algunos fármacos quimioterápicos que pueden tener el mismo efecto.

Pertuzumab

Se trata de un anticuerpo monoclonal muy parecido a trastuzumab. También está dirigido contra el receptor de Her-2 pero se une al mismo en un “punto de anclaje” distinto de trastuzumab. Así como trastuzumab actúa, sobre todo, induciendo la destrucción del receptor y la respuesta inmune contra las células del cáncer, pertuzumab actúa impidiendo que el receptor Her-2 se activa mediante su unión a otro receptor de la familia (Her-3) que es el medio preferido por Her-2 para activarse. En diciembre de 2011 se publicaron los resultados de un gran estudio que demostraba que añadir pertuzumab a la combinación de quimioterapia y trastuzumab, aumentaba muy sustancialmente el control de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama metastásico Her-2 positivo respecto a trastuzumab + quimioterapia sólos. Recientemente, se ha publicado que este control más prolongado de la enfermedad redunda en una supervivencia prolongada de 44 a 56 meses, un hito en oncología que marca un paso nítido hacia a cronificación real de la enfemedad metastásica. En esta indicación (cáncer de mama metastásico Her-2 positivo tratado por primera vez o “en primera línea”) es en la que Pertuzumab se ha aprobado en Estados Unidos y, esperamos que pronto, en Europa.

Cetuximab

Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra otro miembro de la familia Her (ver más arriba en párrafo del trastuzumab). En concreto contra Her-1, más frecuente conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico o EGFR (del inglés epidermal growth factor receptor).

El EGFR, al igual que el Her-2, está presente en muchas células tanto normales como de tumores diversos, sin embargo, es en dos tipos de tumores donde se ha demostrado mayor utilidad de cetuximab: los tumores del área otorrinolaringológica (llamados tumores de cabeza y cuello) y el cáncer de colon.

En cuanto a los tumores de cabeza y cuello (carcinomas de boca, laringe, faringe...), expresan en su inmensa mayoría EGFR en gran cantidad siempre que sean del tipo habitual (carcinomas escamosos). En estos tumores cetuximab ha alcanzado la aprobación tanto combinado con radioterapia para pacientes que no pueden recibir quimioterapia (ya sea como única modalidad de tratamiento o para prevenir recidivas tras la cirugía), como combinado con quimioterapia en pacientes metastásicos.

En cuanto a los adenocarcinomas de colon (que son el tipo de tumor más frecuente en esta localización), cetuximab ha demostrado tener eficacia combinado o no con quimioterapia, en pacientes metastásicos o no resacables. Sin embargo, con su uso, se ha observado que no todos los pacientes se benefician de su administración, sino sólo el subgrupo que no presenta mutaciones en la vía de señalización intracelular del receptor de EGFR. Esto quiere decir, que hay dos maneras en las que EGFR puede ser importante para un tumor: porque haya mucha cantidad en la superficie de la célula tumoral o porque la cascada de moléculas que transmiten la señal hasta el núcleo está continuamente activada a pesar de que no llegue ningún ligando (“constitutivamente activada”). Esto último suele darse porque alguna o varias de estas proteínas sufren alguna mutación, por eso, a pesar de que con el cetuximab impidamos que el ligando se una al receptor, no frenamos el crecimiento tumoral. En el caso del cáncer de colon, se ha visto que sólo se benefician de recibir cetuximab los pacientes que no presentan mutaciones en la proteína llamada K - Ras (30-40% de los pacientes) y ni en la siguiente proteína de la cadena (B - Raf; < 10%). Actualmente se siguen estudiando mutaciones de esta cadena, para afinar mejor qué pacientes se pueden beneficiar de este tratamiento. [ver cáncer de colon].

El cetuximab se administra por vía endovenosa, con cadencia semanal, bisemanal o trisemanal y sus efectos secundarios se limitan, fuera de las posibles reacciones alérgicas que se pueden asociar a su administración, a reacciones cutáneas de tipo acné después de dosis repetidas, que se controlan con el tratamiento tópico y/o vía oral que se utiliza habitualmente en este tipo de reacciones cutáneas cuando aparecen en un contexto normal.

Panitumumab

Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de EGFR, al igual que Cetuximab. La diferencia con este último es, simplemente, el tipo de inmunoglobulina que conforma el fármaco, sin embargo, la diana es la misma. Actualmente, panitumumab está aprobado para su uso en cáncer colorectal metastático, tras el fracaso de quimioterapia convencional, siempre que la vía de transmisión de la señal de EGFR no presente mutaciones, tal y como se ha comentado en el caso del cetuximab.

Ramucirumab

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2).

Está indicado en monoterapia o en combinación con paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino y fluoropirimidina (5 - FU).

Las reacciones adversas clínicamente más relevantes fueron los eventos tromboembólicos arteriales, la perforación gastrointestinal y la hemorragia digestiva grave. Las reacciones más frecuentes fueron fatiga/astenia, neutropenia, leucopenia, diarrea, epistaxis e hipertensión. Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en su mayor parte siguiendo al primer o al segundo ciclo. Ocurrieron en el 11,5% de los pacientes incluidos en los fase II (antes de la administración sistemática de premedicación, como actualmente se establece en la ficha técnica).

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