Madrid, 24 de julio de 2024.- En los últimos años, la incorporación de la inmunoterapia al algoritmo terapéutico de pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado PD-L1 positivo ha permitido incrementar de forma significativa la supervivencia de estos pacientes. En el marco de la campaña de comunicación “En Oncología cada AVANCE se escribe en Mayúsculas”, SEOM da a conocer la evolución y los avances médicos que se han sucedido en estas últimas décadas en el tratamiento de los diferentes tumores. Coincidiendo con el Día Mundial del Cáncer de Cabeza y Cuello que se celebra este sábado, 27 de julio, destacamos los avances más importantes en cáncer de cabeza y cuello, el séptimo cáncer más diagnosticado en nuestro entorno, con una estimación de unos 10.700 nuevos casos en España en 2024 y 3.660 muertes registradas según el informe Las cifras del cáncer en España de 2024 y datos recientes del Instituto Nacional de Estadística (INE).
El tabaco y alcohol son los principales agentes causales de los cánceres de cabeza y cuello, siendo responsables del alrededor del 75-85% de los casos, aunque existe un incremento progresivo de los tumores relacionados con el virus del papiloma humano (VPH), pudiendo ser responsable del 30-35% de los casos, aunque existe una gran variabilidad geográfica. Estos tumores constituyen una entidad clínica y molecular diferente.
Estos tumores ocurren en un área anatómicamente compleja, cuyos tratamientos locales con intención curativa se asocian con importantes secuelas físicas muy estigmatizantes y con mucha repercusión en términos de calidad de vida y funcionalidad en la triple esfera de la fonación, deglución y respiración. Además, en estos pacientes existe con frecuencia problemas de malnutrición por el tumor, los tratamientos y comorbilidades, que debe ser abordada y tratada desde el diagnóstico.
Enfermedad local y localmente avanzada
En cirugía maxilofacial y otorrinolaringológica se ha evolucionado desde técnicas Hasltedianas hacia reconstrucciones e injertos, así como la aparición de la cirugía robótica, especialmente la transoral, que permite resecciones técnicamente antes inalcanzables. Se han perfeccionado técnicas conservadoras como la laringuectomía supraglótica que permiten mantener la fonación y evitan el traqueostoma. En radioterapia, se ha avanzado en las técnicas capaces de concentrar dosis con menor toxicidad como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y se desarrollan técnicas de radiocirugía y de administración de dosis muy fina con tecnologías que permiten una planificación de altísima resolución. Asimismo, se ensayan técnicas de desintensificación para los tumores causados por el VPH.
En la mayoría de los casos de cánceres de estadio I o II, la cirugía o radioterapia es el tratamiento de elección. En tumores localmente avanzados estadio III o IV (M0), el tratamiento es actualmente multimodal, e incluye la cirugía, radioterapia y quimioterapia en función del estadio, localización y factores clínicos. En algunos casos la quimioterapia de inducción y posterior radioterapia permite la preservación de la laringe.
El tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado ha evolucionado, y el tratamiento concurrente de radioterapia y cisplatino sigue siendo un estándar en el momento actual. En 2006, Bonner demostró que la eficacia de la radioterapia aumentaba al combinarse con cetuximab sin aumentar la toxicidad por lo que actualmente es una buena alternativa al cisplatino concomitante, excepto en pacientes con tumores asociados al VPH. En 2022, el Grupo de Tratamiento de los Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC) publicó un estudio fase III que intentó demostrar la no inferioridad de la radioterapia con cetuximab frente a la radioterapia con cisplatino, pero no consiguió su objetivo de no inferioridad.
Los estudios con inmunoterapia concomitante con la radioterapia han sido negativos para la población global. En estos momentos, estamos a la espera de conocer el papel de la inmunoterapia en la fase de inducción, asociada o no a la quimioterapia, y en fase adyuvante, tras la cirugía o la radioterapia.
Enfermedad recurrente / metastásica
En el campo de la recurrencia, siempre hay que valorar la posibilidad de tratamiento quirúrgico o radioterápico de rescate en conjunción con quimioterapia o cetuximab. En casos ya irradiados se valorará la reirradiación, pero no siempre es posible un rescate en este momento de la evolución. La selección de los pacientes es la clave para conseguir largos supervivientes, el tratamiento de rescate se indica en función del volumen de la recidiva, el tiempo desde la radioterapia previa y las condiciones basales del paciente.
Con respecto al tratamiento sistémico, la incorporación de cetuximab a la quimioterapia estándar supuso un avance significativo para estos pacientes. En los últimos años los esquemas EXTREME (cisplatino, 5-fluorouracilo y cetuximab) y TPEX (cisplatino, docetaxel y cetuximab) se posicionaron como tratamiento de elección en pacientes con cánceres de cabeza y cuello avanzado. El esquema TPEX ha conseguido establecerse como una alternativa menos tóxica al esquema EXTREME, y que permite eliminar la bomba de fluorouracilo. ERBITAX (paclitaxel y cetuximab) es una opción terapéutica eficaz en pacientes frágiles no candidatos a cisplatino.
El gran avance en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello ha sido la incorporación de la inmunoterapia a su algoritmo terapéutico. Hasta entonces, existía un vacío terapéutico en los casos refractarios a cisplatino, especialmente los pacientes refractarios a EXTREME, hasta el año 2016 en el que la FDA aprueba la inmunoterapia para estos casos, dos fármacos anti PD-1 cuyo principal beneficio es la larga supervivencia en los pacientes respondedores. La FDA aprobó de forma acelerada nivolumab en abril del 2016 tras presentar los datos del primer ensayo pivotal fase III CHECKMATE 141, en el que nivolumab demostró un beneficio en supervivencia global (SG) frente a la quimioterapia a elección del investigador en pacientes que progresaran al tratamiento con platino para la enfermedad localizada. Se objetivó un beneficio en SG (7,7 frente a 3,3 meses), pero sobre todo destacó que más de un 10% de los pacientes en la rama de nivolumab se mantenían vivos a los 3 años.
El 1 de septiembre 2016 la FDA otorgó aprobación acelerada a pembrolizumab basándose en datos del estudio fase Ib no aleatorizado KEYNOTE-012. La mayoría de los pacientes en el estudio habían recibido anteriormente al menos dos ciclos diferentes de tratamiento. Se obtuvo una mediana de SG de 8 meses, permaneciendo vivos un 38% de los pacientes al año de iniciar el tratamiento. Posteriormente un estudio fase II (KEYNOTE-055) confirma estos datos en una publicación del 2017 en Journal Clinical Oncology.
En 2018, se comunican los resultados del estudio KEYNOTE-048 demostrando la superioridad de pembrolizumab en monoterapia y pembrolizumab asociada a quimioterapia basada en cisplatino en primera línea de pacientes con enfermedad recurrente y/o metastásica con enfermedad sensible a platino y un PDL1 positivo. Desde 2021 se incorpora al tratamiento estándar de este grupo de pacientes con un PDL1 positivo y así lo reflejan las Guías SEOM para el tratamiento de estos tumores. Pero quizás, el aspecto más impactante es la reducción en el riesgo de mortalidad que se ha observado al introducir estos fármacos. En una actualización del estudio publicada en 2023, con un seguimiento de 4 años, el tratamiento con pembrolizumab ha demostrado una reducción en el riesgo de muerte frente a la quimioterapia estándar de entre el 26-39% según la expresión de PD-L1, y la combinación de quimioterapia y pembrolizumab del 38%.
Madrid, 11 de julio de 2024.- Los sarcomas y, en particular, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) –técnicamente sarcomas de partes blandas pero considerados aparte por sus características diagnósticas y terapéuticas especiales– han experimentado importantes avances en su diagnóstico y tratamiento en los últimos años. Tal es así que los GIST han pasado en menos de diez años de ser tumores mal identificados y resistentes a la quimioterapia convencional, a convertirse en una entidad biológica e histopatológicamente bien entendida y distinguible de otros sarcomas. Los tres fármacos aprobados para enfermedad metastásica –imatinib, sunitinib y regorafenib– han permitido aumentar la supervivencia de 12 meses a más de 5 años. Imatinib también se emplea durante tres años en enfermedad localizada de alto riesgo tras haber demostrado el aumento de supervivencia de estos pacientes. En una Sesión Plenaria virtual de ESMO en 2024 se presentaron los datos del estudio IMADGIST (3 vs 6 años de imatinib adyuvante en GIST localizado con alto riesgo de recaída) que mostró un incremento en la tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años del 55% al 87% a favor de 6 años de imatinib de mantenimiento, con datos inmaduros para supervivencia global (Le Cesne et al. ESMO Virtual Plenary 2024).
Se siguen aprobando nuevos fármacos por las autoridades regulatorias internacionales: ripretinib, un fármaco eficaz en pacientes con GIST una vez ha progresado a todos los tratamientos habituales; avapritinib, el primer fármaco activo frente a la mutación PDGFRA D842V. Actualmente, el GIST sigue siendo una patología de intensa investigación clínica.
Coincidiendo con el Día Internacional del Sarcoma que se celebra el próximo 13 de julio, dentro de la campaña de comunicación “En Oncología, cada AVANCE se escribe con mayúsculas”, destacamos los avances más importantes en sarcomas, un grupo heterogéneo de tumores que pueden aparecer a partir de distintos tejidos y en diversas partes del cuerpo.
Existen dos grandes grupos: los sarcomas de partes blandas (SPB), que se desarrollan en los tejidos blandos del organismo como los músculos, tendones, grasa, etc. y los sarcomas óseos (del esqueleto). Los GIST, como hemos señalado, son técnicamente sarcomas de partes blandas, pero se consideran aparte por sus características diagnósticas y terapéuticas especiales. De hecho, existen más de 150 variedades de sarcomas reconocidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, aunque aproximadamente el 60% de los sarcomas aparece en brazos o piernas, el 30% en tronco o abdomen y el 10% en cabeza o cuello.
Los SPB son tumores poco frecuentes. Constituyen aproximadamente un 1% del total de tumores malignos, y son responsables del 2% de la mortalidad debida a cáncer. Su incidencia estimada en la Unión Europea es de unos 5 casos nuevos al año por cada 100.000 habitantes. Los SPB son ligeramente más frecuentes en hombres que en mujeres, y pueden verse en todas las edades, incluso en niños y adolescentes. Sin embargo, la edad de máxima de aparición en adultos se encuentra entre los 40 y 60 años. La gran mayoría de casos diagnosticados no están asociados a ningún factor de riesgo conocido. No obstante, en un pequeño número de casos pueden reconocerse factores predisponentes: la presencia de algunas raras enfermedades hereditarias, entre las que destaca la neurofibromatosis o enfermedad de Von Recklinghausen, que se asocia al desarrollo de algunos tipos de sarcomas; y la administración previa de radioterapia varios años antes, que se asocia al desarrollo de sarcomas postirradiación, particularmente resistentes al tratamiento.
Por otra parte, los sarcomas óseos son tumores muy infrecuentes y afectan sobre todo a niños y a adolescentes. La incidencia se estima en 1 paciente nuevo por año por cada 100.000 habitantes. Esto viene a suponer unos 400 casos nuevos al año en nuestro país. A pesar de su rareza, constituyen la quinta causa de cáncer en adolescentes y jóvenes entre 15 a 19 años. En estos pacientes, algo más de la mitad de los sarcomas óseos son osteosarcomas, una tercera parte son sarcomas de Ewing y menos del 10% son condrosarcomas. El sarcoma de Ewing es muy poco frecuente en adultos. Sin embargo, el osteosarcoma tiene una distribución por edades de tipo bimodal, esto es, con dos momentos de mayor frecuencia: uno entre los 13 a 16 años y el otro por encima de los 65 años.
Avances en sarcomas no GIST
Además de los GIST, el resto de sarcomas no GIST también han experimentado en los últimos años importantes avances en su abordaje terapéutico. Por un lado, se han ido consolidando ciertos aspectos del manejo terapéutico: 1) En enfermedad localizada de partes blandas, el tratamiento fundamental es la cirugía, pudiendo asociar radioterapia pre- o post-operatoria en sarcomas de alto riesgo; además ahora sabemos de la superioridad de los esquemas neo- o adyuvantes con antraciclinas e ifosfamida sobre otros tratamientos, si bien la decisión de administrarlo es individualizada con el paciente; 2) En sarcomas retroperitoneales no parece jugar ningún papel la radioterapia, ya sea adyuvante o neoadyuvante; 3) En enfermedad metastásica se encuentra más extendido el uso de determinados tipos de quimioterapia según el subtipo de sarcoma; 4) También se ha consolidado el uso de ciertos fármacos aprobados en los últimos años, como la trabectedina en los L-sarcomas (liposarcoma y leiomiosarcoma), pazopanib en sarcomas de partes blandas, y la eribulina en sarcomas adipocíticos. Recientemente la FDA aprobó el uso de atezolizumab en sarcoma alveolar de partes blandas, a partir de los datos de un ensayo de fase 2 que mostró una tasa de respuesta del 37% y una mediana de supervivencia libre de progresión de más de 20 meses (Chen et al. NEJM 2023).
Dada la heterogeneidad de los sarcomas, estos avances han ido ocurriendo en determinados histotipos concretos. Por ejemplo, recientemente, se ha descubierto que algunos sarcomas presentan una alteración genética muy concreta, fusiones del oncogén NTRK. Varios ensayos clínicos han demostrado la eficacia con larotrectinib y entrectinib, inhibidores específicos de esta alteración. Su uso ha sido ya aprobado por la Unión Europea, así como en varios países europeos, aunque ha sido rechazado en España. Progresivamente se va entendiendo el papel de la inmunoterapia en sarcomas. Así, el uso de combinaciones basadas en antiangiogénicos e inmunoterapia es altamente eficaz en el sarcoma alveolar de partes blandas. Actualmente hay varios ensayos clínicos estudiando estos conceptos. Cabe destacar los estudios con CART en sarcoma sinovial y liposarcoma mixoide, con resultados preliminares muy prometedores.
Algunos de los nuevos fármacos que han arrojado resultados prometedores en tipos muy poco frecuentes de sarcomas son: nirogacestat (inhibidor de gamma-secretasa) en tumores desmoides (Gounder et al. NEJM 2023), anti-CSF1 (pexidartinib) en tumor de células gigantes de la vaina tendinosa (Tap et al. Lancet 2019), y antagonistas MDM2 en liposarcomas desdiferenciados (Traweek et al. Front Oncol 2023).
Asimismo, existe cada vez un número mayor de ensayos clínicos en sarcomas, cada vez más dirigidos hacia subtipos concretos, ya que se basan en la inhibición de mecanismos moleculares muy específicos. Es posible que en los próximos años puedan agrandar el arsenal terapéutico actual.
Tratamiento multidisciplinar
El tratamiento de estos tumores debe ser multidisciplinar, siendo imprescindible en enfermedad localizada, y que sea valorado por un comité de expertos para decidir el plan diagnóstico y terapéutico más adecuado en cada caso. En los años recientes se ha conseguido demostrar que la supervivencia de los pacientes con sarcoma es mayor en centros expertos en esta patología. España dispone de Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) en sarcomas.
Estos pequeños avances terapéuticos que recoge la infografía inferior, si fuesen considerados cada uno de ellos de manera aislada, podrían tener escasa relevancia, pero acumulados entre sí han llevado a cambiar en muchos casos de una manera notable el pronóstico y la calidad de vida de muchos pacientes. Por tanto, en Oncología, cada pequeño avance cuenta y es la suma de esos avances lo que permite obtener resultados e ir avanzando en el pronóstico de la enfermedad. Sumados han cambiado la vida de muchos pacientes.
Infografía
Nota de prensa
