Cáncer de tiroides

Tratamiento

Hay varias modalidades de tratamiento que se pueden aplicar en el cáncer de tiroides dependiendo del tipo de tumor y la fase de la enfermedad.

Se distinguen fundamentalmente dos escenarios:

A. Tratamiento de la enfermedad localizada

1. Cirugía: Es el principal tratamiento para el cáncer de tiroides. Es importante realizar un estudio de extensión previo para planear el procedimiento quirúrgico a realizar.

Según la extensión, son varias las técnicas que se pueden realizar:

- Hemitiroidectomía o extirpación de un lóbulo: se puede indicar en casos unilaterales o con factores de buen pronóstico.

- La tiroidectomía total o extirpación completa del tiroides: es el tratamiento indicado en la mayoría de los casos, especialmente ante la presencia de factores de mal pronóstico (tamaño > 4 cm, extensión extratiroidea, bilateralidad, edad > 45 años, presencia de metástasis ganglionares).

- En ocasiones puede ser necesaria la cirugía de los ganglios del cuello (disección cervical). Puede considerarse en caso de nódulos cervicales palpables y con biopsia positiva. En los casos en los que no existen nódulos palpables, su indicación está cuestionada. Está indicada de entrada en los carcinomas medulares de tiroides.

Las complicaciones más frecuentes de la cirugía son:

- Hipotiroidismo: al extirparse la glándula tiroides en su totalidad, la secreción de hormonas tiroideas por la glándula queda anulada. El tratamiento consiste en suplementarlas a través de pastillas que se requerirían de forma permanente.

- Parálisis de cuerdas vocales: los nervios recurrentes son los encargados de mover las cuerdas vocales y pasan muy cerca del tiroides. En los tumores puede estar afectado por invasión o lesionarse en la cirugía. Cuando afecta a un único lado, su síntoma es la ronquera y la dificultad para respirar con el ejercicio extremo. Puede mejorar parcialmente con rehabilitación. 

- Hipoparatiroidismo: las glándulas paratiroides en número de cuatro se encuentran alojadas dentro del tejido tiroideo. En algunas cirugías se pueden extirpar de forma accidental ocasionando un déficit de hormona paratiroides, que se debe aportar de forma continua.

Tras el tratamiento quirúrgico inicial, los pacientes son típicamente manejados por los especialistas en endocrinología. Se debe valorar el riego de enfermedad recurrente o metastásica para determinar la necesidad de tratamiento posterior adyuvante, especialmente tratamiento con radioyodo. Este tratamiento adyuvante con radioyodo pretendería eliminar restos tiroideos que pudieran quedar tras la cirugía tanto en el propio lecho tiroideo como en ganglios adyacentes que pudieran albergar en su interior alguna célula tumoral que pudiera haber escapado del tumor principal.

2. Tratamiento con yodo radiactivo (I-131): Desde el punto de vista terapéutico, se aprovecha que el tiroides absorbe el yodo del cuerpo.  De este modo, se intenta localizar primero y eliminar después cualquier célula  tiroidea que haya quedado remanente tras el tratamiento quirúrgico. Se administra una cápsula de I-131 con el fin de destruir el tejido tiroideo residual y cualquier resto de tumor que haya podido quedar y para facilitar el seguimiento mediante gammagrafía. No está indicado en todos los casos sólo en aquellos que tras la cirugía tienen los márgenes afectados, hay enfermedad residual, en variedades histológicas agresivas o en casos que tienen algún factor de mal pronóstico. Se realiza de forma complementaria a la cirugía, el mejor momento es a las 3- 4 semanas de la cirugía y la dosis establecida es de 30-10 mCi para eliminar el remanente tiroideo o de 100-200 mCi si hay constancia de enfermedad neoplásica residual. Se tolera bastante bien y tiene pocos efectos secundarios.  


3. Tratamiento hormonal para supresión de TSH: el uso de tiroxina después de la cirugía se realiza con dos finalidades: por un lado con fines sustitutivos para preservar la función tiroidea y para disminuir la secreción de TSH (hormona estimulante del tiroides) que puede actuar como factor estimulante de crecimiento y proliferación de las células neoplásicas. Su utilidad está controvertida, aunque en estudios publicados recientemente parece que mantener la supresión durante al menos cinco años puede ser beneficioso.

4. El tratamiento de la enfermedad localizada con radioterapia sólo está indicada en casos seleccionados en los que la extirpación del tumor afecta los márgenes o con factores de mal pronóstico. De manera general, no se considera a los tumores diferenciados o medulares de tiroides como especialmente sensibles al tratamiento radioterápico. 

B. Tratamiento de la enfermedad irresecable o enfermedad metastásica.

La recurrencia del tumor en el cuello se puede detectar mediante exploración clínica o elevación de la tiroglobulina en sangre o mediante las pruebas de imagen como la ecografía cervical o el TAC o RM. La mediana de supervivencia en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides yodorefractario en enfermedad recurrente y/o metastásico es menor de 3 años. Sin embargo, las líneas de investigación actuales han permitido mejorar estos datos gracias a la identificación de mecanismos moleculares implicados en su desarrollo como la angiogénesis o algunas alteraciones moleculares que sirven de “drivers” o conductores del crecimiento celular.

Tratamiento de los tumores diferenciados de tiroides:

En algunos casos, el cáncer de tiroides puede reaparecer tras el tratamiento inicial. Cuando esto ocurre de forma localizada (por ejemplo, en el cuello), la cirugía suele ser el tratamiento principal. También puede utilizarse radioyodo (I-131) para eliminar restos de tejido tiroideo o tratar metástasis. Estas dos opciones permiten controlar la enfermedad en más del 80% de los casos.

¿Qué significa ser refractario al radioyodo?

Decimos que un paciente es refractario al tratamiento con radioyodo cuando este ya no resulta eficaz. Esto puede ocurrir en las siguientes situaciones:

• Las lesiones metastásicas crecen en los 12 meses siguientes a recibir radioyodo.
• Las lesiones no captan radioyodo en las pruebas de imagen (gammagrafía).
• Aparecen nuevas lesiones que tampoco captan radioyodo.
• Se ha alcanzado una dosis total acumulada de radioyodo superior a 600 mCi sin resultados positivos.

¿Qué opciones hay cuando el radioyodo no funciona?

La quimioterapia no se considera eficaz para el tratamiento de los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides refractarios a radioyodo en el momento actual.

Los principales fármacos que se suelen emplear en el tratamiento de los tumores metastásicos de diferenciados de tiroides resistentes a radioyodo son los siguientes:

1. Inhibidores de tirosina kinasa (TKI)

Son medicamentos orales que bloquean los mecanismos que los tumores utilizan para crecer, especialmente la formación de nuevos vasos sanguíneos. Actúan sobre proteínas clave como el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) y el receptor derivado de plaquetas (PDGFR).

Existen tres fármacos aprobados para tratar el cáncer de tiroides refractario al radioyodo:

• Sorafenib
• Lenvatinib
• Cabozantinib

Estos medicamentos han demostrado frenar el crecimiento de las metástasis y, en muchos casos, incluso reducir su tamaño. Además, si uno de ellos deja de funcionar, otro puede seguir siendo eficaz. Por eso, el tratamiento suele seguir una estrategia secuencial, adaptada a cada paciente.

Aunque pertenecen a la misma familia, no todos actúan igual ni tienen los mismos efectos secundarios, por lo que el tratamiento debe individualizarse. El uso de estos fármacos debe estar dirigido por especialistas con experiencia en su manejo.

2. Terapias dirigidas a alteraciones genéticas

Gracias a los avances en biología molecular, hoy sabemos que algunos cánceres de tiroides presentan alteraciones genéticas específicas que pueden ser tratadas con fármacos dirigidos. Estas terapias se eligen tras analizar el tumor mediante estudios moleculares. Las principales alteraciones tratables son:

• Fusiones del gen NTRK: presentes en alrededor del 12% de los casos. Se pueden tratar con medicamentos como larotrectinib o entrectinib, con una tasa de respuesta cercana al 70%.
• Fusiones o mutaciones del gen RET: se dan en el 10-20% de los pacientes. Medicamentos como selpercatinib o pralsetinib pueden inducir respuestas en alrededor del 60% de los casos.
• Mutaciones en el gen BRAF: son las más frecuentes (en torno al 45%), pero la respuesta al tratamiento dirigido es menor (30%), incluso al combinar inhibidores de BRAF y MEK.
• Alteraciones en la vía mTOR: detectadas en un 5% de los casos. Pueden responder a tratamientos dirigidos contra esta v√≠a de crecimiento celular.

Tratamiento de los tumores medulares de tiroides metastásicos:

La principal alteración molecular que se objetiva en estos tumores es la mutación que afecta al gen RET y que se puede encontrar en prácticamente el 100% de los tumores hereditarios y entre el 50% y el 80% de los esporádicos. El receptor de membrana RET que se localiza en las células tumorales se encontraría implicado en la proliferación, crecimiento y procesos de transición epitelio-mesénquima que originaría las metástais de estos pacientes.

A diferencia de otros tipos de cáncer de tiroides, el carcinoma medular de tiroides no responde al tratamiento con radioyodo, por lo que se requieren tratamientos específicos cuando la enfermedad está avanzada o progresa. Para el tratamiento sistémico de los pacientes con tumores medulares metastásicos se dispone  de los siguientes tipos de tratamientos sistémicos aprobados por las principales agencias reguladoras:

1. Inhibidores multiquinasa (TKI multidirigidos)

Estos fármacos actúan sobre varias rutas de señalización celular, incluyendo RET, pero también otras proteínas relacionadas con el crecimiento tumoral y la formación de vasos sanguíneos. No se trataría de tratamientos selectivos en este caso.

• Vandetanib: Se administra a una dosis de 300 mg al día. Los efectos secundarios más frecuentes son: diarrea, hipertensión arterial, alteraciones en el electrocardiograma (ECG) y cansancio o fatiga.
• Cabozantinib: Se administra a 140 mg al día. Sus principales efectos secundarios son: diarrea y síndrome palmo-plantar (enrojecimiento y dolor en las palmas de las manos y plantas de los pies).

2. Inhibidores selectivos de RET

Estos fármacos son una nueva generación de tratamientos diseñados específicamente para bloquear la actividad del gen RET mutado, lo que permite atacar el tumor de forma más precisa, de manera más activa y duradera y con menos efectos secundarios.

• Selpercatinib (y también pralsetinib) son los principales representantes de este grupo. En estudios clínicos, selpercatinib ha demostrado una alta tasa de respuesta, con reducción significativa del tamaño de las metástasis en más del 70% de los pacientes con mutación RET, tanto en casos tratados previamente como en pacientes sin tratamiento previo. Además, muchos de estos pacientes mantienen la enfermedad controlada durante largos periodos de tiempo. Gracias a su alta selectividad, selpercatinib suele presentar un perfil de toxicidad más favorable en comparación con los inhibidores multiquinasa, lo que lo convierte en una opción de primera línea especialmente interesante en pacientes con mutación RET confirmada en donde se espera que los pacientes vayan a estar en tratamiento durante largos periodos de tiempo.

Por todo ello, es fundamental realizar un estudio genético del tumor para identificar posibles mutaciones en RET, ya que esto puede abrir la puerta a opciones terapéuticas más eficaces y personalizadas. Además, el manejo de estos tratamientos debe ser llevado a cabo por equipos médicos con experiencia en oncología tiroidea y terapias dirigidas.

Tratamiento de los tumores anaplásicos de tiroides:

El carcinoma anaplásico de tiroides es uno de los tipos de cáncer más agresivos y de más rápido crecimiento que existen. Aunque es muy poco frecuente, puede representar una emergencia médica, ya que puede poner en peligro la vida del paciente en cuestión de días o semanas desde su aparición.

Este tipo de tumor suele crecer rápidamente en el cuello y puede extenderse a otros órganos del cuerpo. En muchos casos, al momento del diagnóstico ya se ha diseminado, lo que limita las opciones de tratamiento.

Cuando el tumor se detecta en una fase localizada, es decir, cuando aún no se ha extendido a otras partes del cuerpo, el tratamiento puede incluir:

• Cirugía para extirpar el tumor.
• Radioterapia dirigida a la zona del cuello.
• En algunos casos, se puede añadir quimioterapia.

¿Qué ocurre cuando el tumor está más avanzado?

Lamentablemente, en la mayoría de los casos, el tumor anaplásico ya se ha extendido cuando se diagnostica. En estas situaciones, el tratamiento suele consistir en quimioterapia, especialmente con fármacos como las antraciclinas o los taxanos. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos es limitada, y la esperanza de vida media con estas terapias es de solo 4 a 6 meses.

Por este motivo, es fundamental avanzar hacia opciones más personalizadas y eficaces.

La importancia del estudio molecular del tumor

Hoy sabemos que algunos tumores anaplásicos presentan alteraciones genéticas específicas que se pueden tratar con medicamentos dirigidos. Por eso, es esencial realizar un estudio molecular del tumor en todos los pacientes diagnosticados con este tipo de cáncer.

Entre las alteraciones tratables más frecuentes se encuentran:

1. Mutaciones en el gen BRAF (presente en aproximadamente el 14% de los casos)

Estas mutaciones favorecen el crecimiento rápido del tumor. En los pacientes que las presentan, se pueden utilizar terapias dirigidas con inhibidores de BRAF (como dabrafenib o vemurafenib) y, en muchos casos, se combinan con inhibidores de MEK (como trametinib).

Estos tratamientos han mostrado resultados prometedores, con reducción del tamaño del tumor y, en algunos casos, un mejor control de la enfermedad. De hecho, ya están recogidos como una opción terapéutica válida en las principales guías clínicas internacionales.

2.  Fusiones en el gen NTRK  (alrededor del 5% de los casos)

En estos casos, tratamientos dirigidos como larotrectinib o entrectinib pueden ser eficaces.

3.  Fusiones en el gen RET  (alrededor del 2% de los casos)

Pueden tratarse con fármacos selectivos contra estas alteraciones como selpercatinib o pralsetinib.

9/10