Cáncer de tiroides

Tratamiento

Hay varias modalidades de tratamiento que se pueden aplicar en el cáncer de tiroides dependiendo del tipo de tumor y la fase de la enfermedad.

Se distinguen fundamentalmente dos escenarios:

A. Tratamiento de la enfermedad localizada

1. Cirugía: Es el principal tratamiento para el cáncer de tiroides. Es importante realizar un estudio de extensión previo para planear el procedimiento quirúrgico a realizar.

Según la extensión, son varias las técnicas que se pueden realizar:

- Hemitiroidectomía o extirpación de un lóbulo: se puede indicar en casos unilaterales o con factores de buen pronóstico.

- La tiroidectomía total o extirpación completa del tiroides: es el tratamiento indicado en la mayoría de los casos, especialmente ante la presencia de factores de mal pronóstico (tamaño > 4 cm, extensión extratiroidea, bilateralidad, edad > 45 años, presencia de metástasis ganglionares).

- En ocasiones puede ser necesaria la cirugía de los ganglios del cuello (disección cervical). Puede considerarse en caso de nódulos cervicales palpables y con biopsia positiva. En los casos en los que no existen nódulos palpables, su indicación está cuestionada. Está indicada de entrada en los carcinomas medulares de tiroides.

Las complicaciones más frecuentes de la cirugía son:

- Hipotiroidismo: al extirparse la glándula tiroides en su totalidad, la secreción de hormonas tiroideas por la glándula queda anulada. El tratamiento consiste en suplementarlas a través de pastillas que se requerirían de forma permanente.

- Parálisis de cuerdas vocales: los nervios recurrentes son los encargados de mover las cuerdas vocales y pasan muy cerca del tiroides. En los tumores puede estar afectado por invasión o lesionarse en la cirugía. Cuando afecta a un único lado, su síntoma es la ronquera y la dificultad para respirar con el ejercicio extremo. Puede mejorar parcialmente con rehabilitación. 

- Hipoparatiroidismo: las glándulas paratiroides en número de cuatro se encuentran alojadas dentro del tejido tiroideo. En algunas cirugías se pueden extirpar de forma accidental ocasionando un déficit de hormona paratiroides, que se debe aportar de forma continua.

Tras el tratamiento quirúrgico inicial, los pacientes son típicamente manejados por los especialistas en endocrinología. Se debe valorar el riego de enfermedad recurrente o metastásica para determinar la necesidad de tratamiento posterior adyuvante, especialmente tratamiento con radioyodo. Este tratamiento adyuvante con radioyodo pretendería eliminar restos tiroideos que pudieran quedar tras la cirugía tanto en el propio lecho tiroideo como en ganglios adyacentes que pudieran albergar en su interior alguna célula tumoral que pudiera haber escapado del tumor principal.

2. Tratamiento con yodo radiactivo (I-131): Desde el punto de vista terapéutico, se aprovecha que el tiroides absorbe el yodo del cuerpo.  De este modo,  se intenta localizar primero y eliminar después cualquier célula tuiroidea que haya quedado remanente tras el tratamiento quirúrgico. . Se administra una cápsula de I-131 con el fin de destruir el tejido tiroideo residual y cualquier resto de tumor que haya podido quedar y para facilitar el seguimiento mediante gammagrafía. No está indicado en todos los casos sólo en aquellos que tras la cirugía tienen los márgenes afectados, hay enfermedad residual, en variedades histológicas agresivas o en casos que tienen algún factor de mal pronóstico. Se realiza de forma complementaria a la cirugía, el mejor momento es a las 3- 4 semanas de la cirugía y la dosis establecida es de 30-10 mCi para eliminar el remanente tiroideo o de 100-200 mCi si hay constancia de enfermedad neoplásica residual. Se tolera bastante bien y tiene pocos efectos secundarios.  

3. Tratamiento hormonal para supresión de TSH: el uso de tiroxina después de la cirugía se realiza con dos finalidades: por un lado con fines sustitutivos para preservar la función tiroidea y para disminuir la secreción de TSH (hormona estimulante del tiroides) que puede actuar como factor estimulante de crecimiento y proliferación de las células neoplásicas. Su utilidad está controvertida, aunque en estudios publicados recientemente parece que mantener la supresión durante al menos cinco años puede ser beneficioso.

4. El tratamiento de la enfermedad localizada con radioterapia sólo está indicada en casos seleccionados en los que la extirpación del tumor afecta los márgenes o con factores de mal pronóstico. De manera general, no se considera a los tumores diferenciados o medulares de tiroides como especialmente sensibles al tratamiento radioterápico. 

B. Tratamiento de la enfermedad irresecable o enfermedad metastásica.

La recurrencia del tumor en el cuello se puede detectar mediante exploración clínica o elevación de la tiroglobulina en sangre o mediante las pruebas de imagen como la ecografía cervical o el TAC o RM. La mediana de supervivencia en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides yodorefractario en enfermedad recurrente y/o metastásico es menor de 3 años. Sin embargo, las líneas de investigación actuales han permitido mejorar estos datos gracias a la identificación de mecanismos moleculares implicados en su desarrollo como la angiogénesis o algunas alteraciones moleculares que sirven de “drivers” o conductores del crecimiento celular.

Tratamiento de los tumores diferenciados de tiroides:

La cirugía de las recaídas locales sule ser la principal alternativa terapéutica, junto con la administración del radioyodo (I-131). Entre una una y otra alternativa, la eficacia en el control de la enfermedad se suele localizar en más del 80% de los casos.

Se considera que un paciente es refractario al tratamiento con radioyodo cuando se evidencia crecimiento de las lesiones metastásicas en los 12 meses siguientes a la administración del radioyodo, o bien las lesiones metastásicas no captan radioyodo en la gammagrafía, o bien aparecen nuevas lesiones no captantes, o bien se ha alcanzado una dosis total de radioyodo superior a los 600 mCi.

La quimioterapia no se considera eficaz para el tratamiento de los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides refractarios a radioyodo en el momento actual.

Los inhibidores de tirosina kinasa son fármacos orales que impiden o dificultan la formación de vasos sanguíneos. Principalmente actúan inhibiendo o bloqueando la función del receptor de crecimiento del endotelio vascular y la del receptor de crecimiento derivado de plaquetas, ambos implicados en la formación de los vasos sanguíneos que contribuyen al crecimiento y desarrollo de los tumores tiroideos. Se dispone de tres fármacos de este tipo aprobados para el tratamiento de los carcinomas diferenciados de tiroides refractarios a radioyodo en el momento actual que serían sorafenib, lenvatinib y cabozantinib. Su aprobación por las principales agencias regulatorias se ha basado en el retraso en el crecimiento de las lesiones metastásicas así como la capacidad para inducir la reducción del tamaño de dichas lesiones en un porcentaje significativo de pacientes. Se conoce que un tratamiento secuencial con estos fármacos puede revertir la resistencia al inhibidor de tirosina kinasa que se haya empleado anteriormente, por lo que el empleo de uno u otro estaría condicionado por la estrategia de tratamiento sistémico que se considere más adecuada para cada paciente.

Aunque pertenecen a una misma familia de fármacos tanto la eficacia como el perfil de seguridad de los mismos puede variar entre ellos y se debe adaptar el tratamiento a las características de cada paciente.

El manejo de estos fármacos debe ser llevado a cabo por especialistas con experiencia en el manejo de este tipo de medicamentos.

El mayor conocimiento de la biología molecular de estos tumores ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas contra alguna de las principales alteraciones moleculares que se pueden encontrar en estos tumores. Dentro de ellas, destacn 4 alteraciones sobre las cuales se puede actuar desde un punto de vista dirigido:

• Fusiones del gen NTRK: que se pudieran encontrar en aproximadamente en el 12% de los pacientes y que contaría con distintos fármacos como larotrectinib o entrectinib capaces de inducir respuestas significativas en aproximadamente el 70% de los pacientes con metástasis a distancia
• Fusiones del gen RET: que se estima pueden afectar hasta el 20% de los pacientes y que cuenta con fármacos dirigidos como selpercatinib o pralsetinib que inducirían respuestas en torno al 60% de los pacientes
• Mutaciones en el gen BRAF: cuya frecuencia de aparición sería la más elevada, en torno al 45% de los casos, pero con una menor tasa de respuesta al tratamiento dirigido (30% tanto con inhibidores de BRAF como agentes únicos o en combinación con inhibidores de MEK
• Mutaciones que afectan a la vía intracelular de mTOR: que se observarían en el 5% de los casos y que puede condicionar un beneficio clínico a fármacos dirigidos contra esta vía de proliferación y supervivencia celular.

Tratamiento de los tumores medulares de tiroides metastásicos:

La principal alteración molecular que se objetiva en estos tumores es la mutación que afecta al gen RET y que se puede encontrar en prácticamente el 100% de los tumores hereditarios y entre el 50% y el 80% de los esporádicos. El receptor de membrana RET que se localiza en las células tumorales se encontraría implicado en la proliferación, crecimiento y procesos de transición epitelio-mesénquima que originaría las metástais de estos pacientes.

Para el tratamiento sistémico de los pacientes con tumores medulares metastásicos se dispone de dos tipos de tratamientos sistémicos aprobados por las principales agencias reguladoras:

• Inhibidores multikinasas: cuyo mecanismo de acción sería similar al de los aprobados para los tumores diferenciados de tiroides pero que cuentan con actividad también para bloquear el receptor RET:
  • Vandetanib: es un potente inhibidor oral de varias dianas. La dosis es de 300 mg al día. Las toxicidades más habituales son diarrea, hipertensión, alteraciones del ECG y astenia (cansancio).
  • Cabozantinib: inhibe también varias vías de señalización. Se administra a dosis de 140 mg al día. Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea y síndrome palmpoplantar.
• Inhibidores selectivos de RET como selpercatinib y pralsetinib con una mayor capacidad para inducir respuestas radiológicas y un aparecente mejor perfil de seguridad por su mayor selectividad que los tradicionales inhibidores de tirosina kinasa empleados.

Tratamiento de los tumores anaplásicos de tiroides:

Se trata de un tumor de crecimiento muy rápido y agresivo, que amenaza la vida de los pacientes en pocos días. La cirugía y la radioterapia con o sin quimioterapia asociada son las técnicas empleadas en los pocos casos en los que la enfermedad se diagnostica en una etapa localizada. La progresión y la extensión rápida del tumor tanto a nivel local como a distancia es la norma y la quimioterapia basada en antraciclinas y taxanos suelen ser los regímenes más empleados.

Se debe intentar llevar a cabo un estudio molecular de estos pacientes, ya que la expectativa de vida con los tratamientos clásicos apenas excede los 4-6 meses.

Se estima que aproximadamente el 14% de estos pacientes con tumores anaplásicos serían portadores de mutaciones en BRAF que se pudieran beneficiar de inhibidores de BRAF tanto como agentes únicos (dabrafenib o vemurafenib) como en combinación con inhibidores de MEK (trametinib). Estas terapias vendrían ya recogidas en las principales guías internacionales del manejo de estos tumores.

El estudio molecular también nos permitiría identificar a un 5% de pacientes con fusiones en el gen de NTRK o a un 2% de pacientes con fusiones en el gen de RET que pudieran igualmente beneficiarse de un tratamiento selectivo.

En cualquier histología tumoral, se recomienda la participación de los pacientes en los ensayos clínicos disponibles para estos tumores. La Medicina de Precisión es, sin duda, una alternativa de tratamiento para los pacientes con cualquier histología de tumor tiroideo que se debe ofrecer a los pacientes en el día a día.

9/10