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Cáncer de ovario

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Tratamiento 

El tratamiento del cáncer de ovario consiste en la combinación de cirugía con la extirpación quirúrgica de todo el tumor existente visible, seguido de quimioterapia.

Conceptos generales

En el tratamiento del cáncer de ovario participa un equipo de especialistas formado principalmente por ginecólogos-cirujanos y oncólogos médicos. El tratamiento de una paciente determinada depende de varios factores de los cuales los más importantes son el grado de extensión de la enfermedad y la situación clínica de la paciente.

El tratamiento del cáncer de ovario consiste en la extirpación quirúrgica de todo el tumor existente, visible. Lo que se conoce como Cirugía óptima. Seguido en la mayoría de las ocasiones por un tratamiento de quimioterapia. A continuación se expone con más detalle el tratamiento, desde el punto de vista teórico, dependiendo de si se trata de estadios iniciales o avanzados. Para un caso concreto se recomienda que hable con su doctor para que le explique las opciones de su caso.

TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS INICIALES

Cuando al intervenir una paciente con la sospecha de cáncer de ovario, el cirujano-ginecólogo se encuentra una masa en el ovario sin evidencia de que exista enfermedad diseminada por el abdomen o la pelvis, lo primero que realiza es la extirpación de dicho ovario y lo remite al patólogo.

Una vez confirmado que se trata de un cáncer de ovario, el cirujano continúa la intervención con el fin de completar la estadificación de la enfermedad para conocer con detalle si la enfermedad ha podido extenderse fuera del ovario. Dicho proceso de estadificación se realiza mediante un protocolo quirúrgico que incluye lo siguiente:

  • La extirpación del otro ovario y del útero.
  • Extirpación de parte de la grasa que se encuentra por delante del intestino (omento).
  • Toma de muestras (biopsias) en varias localizaciones de la cavidad abdominal y en cualquier zona sospechosa.
  • Toma de biopsias de los ganglios linfáticos.

El análisis patológico de todas estas muestras determinará la estadificación definitiva de la enfermedad (ver tabla 2).

En la mayoría de pacientes con estadio I (tumor limitado a los ovarios), la cirugía consigue la curación de la enfermedad. Sin embargo, existe un 20-30% de pacientes que presentaran recaída de la enfermedad y que teóricamente se pueden beneficiar de un tratamiento médico complementario a la cirugía.

Los factores que se han asociado a un mayor riesgo de recaída son:

  • El grado histológico: Las pacientes con tumores grado 3 tienen una supervivencia menor que las pacientes con grado 1.
  • El estadio: la supervivencia a 5 años tras la cirugía sin tratamiento complementario es superior al 90% en estadios IA-IB y se sitúa en torno al 70-80% en estadios IC.
  • La ruptura de la cápsula ovárica, bien durante la cirugía o antes de la misma.

Sobre la base de estos factores pronósticos se han dividido a las pacientes en dos grandes grupos (tabla 4): 1) pacientes de bajo riesgo, que presentan una supervivencia a 5 años superior al 90 % y no requieren tratamiento complementario tras la cirugía, y 2) pacientes de alto riesgo, que son aquellas que presentan mayor probabilidad de recaída a 5 años (riesgo de recaída 20-40%) y se podrían beneficiar de un tratamiento complementario.

Tabla 4. Grupos de riesgo en cáncer de ovario inicial

BAJO RIESGO

ALTO RIESGO

IA-IB grado 1

Grado 2-3
IC-II
Células claras

NO indicación de quimioterapia complementaria

SI indicación de quimioterapia complementaria

Existen datos de ensayos clínicos que demuestran que administrar un tratamiento de quimioterapia basado en cisplatino o carboplatino aumenta la supervivencia de mujeres operadas de cáncer de ovario en estadio precoz que presentan algún factor de mal pronóstico.

No está definido el mejor esquema de quimioterapia en esta situación ni el número de ciclos óptimo. Se debe emplear un esquema que contenga carboplatino o cisplatino y administrar al menos 3-4 ciclos. El tratamiento más empleado es paclitaxel y carboplatino.

En conclusión, con el fin de evitar la recurrencia y aumentar la supervivencia, la mayoría de las pacientes suelen recibir un tratamiento complementario con quimioterapia basada en paclitaxel y carboplatino. Tan sólo en las pacientes con tumores muy precoces en estadios IA-IB de bajo grado (grado 1) se recomienda exclusivamente hacer seguimiento, pues la cirugía sola es prácticamente curativa. 

TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZADOS 

Cirugía en los estadios avanzados

Lo que suele encontrar el cirujano-ginecólogo al abrir la cavidad peritoneal en las pacientes con estadios avanzados, es que el tumor se ha extendido fuera de los ovarios y presenta múltiples implantes de diferentes tamaños en la cavidad abdominal y pélvico.

En estas pacientes, además del procedimiento quirúrgico que se realiza en los estadios iniciales (extirpación del útero, los ovarios y la grasa por delante del intestino-omentectomía), se debe realizar la extirpación de la mayor cantidad de tumor visible.

El objetivo es intentar quitar todo el tumor visible, puesto que se sabe que en aquellas pacientes en las que no se deja tumor macroscópicamente visible presentan mayor supervivencia que aquellas en las que se deja tumor residual.

Este tipo de cirugía se denomina “citorreductora” y, a diferencia de otros tumores malignos, existe una correlación entre la calidad de la cirugía y la supervivencia de la paciente.

Cuando no queda enfermedad residual visible se dice que se ha alcanzado una “citorreducción óptima” y en estos casos se consigue un aumento de las opciones de supervivencia.

Tratamiento de quimioterapia en estadios avanzados

Según el momento de inicio de la quimioterapia en relación con la cirugía, se derivan dos opciones terapéuticas:

Quimioterapia neoadyuvante
 
Se define así aquel tratamiento de quimioterapia que se efectúa antes de la cirugía.
 
Debe considerarse sólo en aquellas pacientes en Estadios muy avanzados con un tumor muy voluminoso o extenso, en los que el cirujano ya prevee la imposibilidad de obtener una cirugía óptima (sin tumor residual).

Los esquemas de tratamiento y los fármacos que se administran son los mismos que en caso de la quimioterapia adyuvante, que se comenta a continuación. Habitualmente se administran 3 o 4 tratamientos.

Con la quimioterapia neoadyuvante se pretende obtener una reduccion del tumor, suficiente para que seguidamente se practique la cirugía, con más opciones de conseguir una citorreducción óptima.

La cirugía efectuada tras quimioterapia neoadyuvante se denomina Cirugía de Intervalo.

Quimioterapia adyuvante
 
El tratamiento estándar actual y mayoritariamente empleado es una combinación de paclitaxel y carboplatino administrados por vía intravenosa cada 21 días por 6 ciclos.
 
También se puede administrar el paclitaxel en una pauta semanal. Sin embargo, este esquema que denominamos “dosis densas”. No ha demostrado ser superior al tratamiento estándar.

Los efectos secundarios más frecuentes de la combinación de paclitaxel y carboplatino son:
• Nauseas y vómitos.
• Alopecia.
• Bajada de leucocitos (leucopenia), plaquetas (trombopenia) y glóbulos rojos (anemia), que rara vez causan episodios de fiebre por bajada de defensas o sangrado por descenso de plaquetas. 
• Neuropatía sensitiva, que consiste en alteraciones sensitivas de pies y manos con una distribución en guante y calcetín caracterizadas por: hormigueo, acorchamiento, dolor, pérdida de sensibilidad… 
• Mialgias y artralgias, que consisten en dolores musculares y articulares moderados (a veces severos) que aparecen entre los 2-5 días tras la administración de paclitaxel y suelen resolverse espontáneamente en 3-4 días.
 
Quimioterapia intraperitoneal

La quimioterapia intraperitoneal consiste en la administración de quimioterapia directamente en la cavidad abdominal a través de un catéter.

Este tipo de tratamiento se fundamenta en varios principios:

  • El cáncer de ovario es una enfermedad limitada a la cavidad peritoneal durante casi toda su evolución.
  • Los fármacos administrados directamente en la cavidad peritoneal alcanzan un concentración dentro la cavidad mucho mayor que cuando se administran por vía intravenosa.
  • Existe una relación entre dosis de quimioterapia y respuesta en cáncer de ovario.
  • La quimioterapia intraperitoneal atraviesa escasos milímetros dentro del tumor por lo que este procedimiento sólo se puede usar en pacientes con cáncer de ovario avanzado en los que se consigue una citorreducción completa (no dejar ningún residuo de tumor) o implantes residuales de menos de 10 mm.

Las limitaciones de la quimioterapia intraperitoneal residen en gran parte en complicaciones relacionadas con el catéter y el procedimiento:

  • Obstrucción al flujo o mala distribución del tratamiento.
  • Infección: peritonitis, pared abdominal o catéter.
  • Perforación intestinal.

Existen datos procedentes de ensayos clínicos comparativos que demuestran un aumento de supervivencia con la administración de quimioterapia intraperitoneal frente a la administración intravenosa en pacientes con cáncer de ovario avanzado tras una citorreducción completa (no dejar ningún residuo de tumor) o con implantes residuales de menos de 10 mm).

El esquema que ha demostrado un beneficio más claro consiste en paclitaxel administrado el día 1º por vía intravenosa, cisplatino administrado por vía intraperitoneal el día 2º y paclitaxel administrado por vía intraperitoneal el día 8º, repitiendo los ciclos cada 21 días.

También estos estudios han demostrado que los esquemas de quimioterapia intraperitoneal disponibles actualmente son significativamente más tóxicos que los esquemas intravenosos.

Esto hace que sólo sean candidatas a este sistema de tratamiento aquellas pacientes que tengan una buena situación clínica general que les permita tolerar el tratamiento.

De hecho con el esquema anteriormente citado, sólo el 40% de pacientes son capaces de completar 6 tratamientos. El resto ha de abandonar precozmente debido a los efectos secundarios.

Los efectos secundarios que son más frecuentes con la quimioterapia intraperitoneal incluyen: leucopenia, nauseas y vómitos, dolor abdominal, infecciones, cansancio, neuropatía periférica, trastornos renales y metabólicos.

Actualmente, la quimioterapia intraperitoneal se considera una opción estándar en pacientes con citorreducción óptima debido al aumento de supervivencia demostrado. Es una alternativa que debe considerarse en centros especializados para pacientes con buen estado general y una adecuada cirugía.

Tratamientos complementarios asociados a la quimioterapia estándar
Tratamiento antiangiogénico
 
El tratamiento anti-angiogénico consiste en administrar fármacos que bloquean el desarrollo de vasos sanguíneos que el tumor necesita para su desarrollo y proliferación. 

El único fármaco antiangiogénico aprobado en cáncer de ovario es el bevacizumab para su empleo en asociación a quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado. u aprobación como parte del tratamiento inicial está recomendad para aquellas pacientes que presentan un peor pronóstico (Estadios IV, o en aquellos casos que presentan enfermedad residual tras la cirugía. Su aprobación se extiende a los casos en que la enfermedad ha recidivado.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y que se administra por vía intravenosa cada 21 días. Su combinación con quimioterapia (paclitaxel y carboplatino) seguido de un periodo de tratamiento con el propio bevacizumab durante unos meses en pacientes con cáncer de ovario avanzado ha mostrado un incremento moderado del periodo de tiempo con enfermedad controlada.

Los principales efectos secundarios asociados a bevacizumab son la hipertensión y la proteinuria (perdida de proteínas por la orina). Otros efectos graves pero afortunadamente poco frecuentes son las trombosis, sangrados, perforaciones intestinales o fístulas.

Inhibidores PARP
 
En los últimos años se han desarrollado unos nuevos fármacos, llamados inhibidores de PARP, especialmente dirigidos a aquellas pacientes con cáncer de ovario que presentan alteraciones en las llamadas vias de reparación del DNA. Estas alteraciones aparecen especialmente en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA.

Aproximadamente un 20% de las pacientes con cáncer de ovario presentan estas mutaciones, pero además un 20-30% adicional tienen alguna alteración en las vías de reparación del DNA. Los inhibidores PARP son especialmente activos tanto en las primeras como en las segundas.

Hay tres fármacos aprobados: Olaparib, Niraparib y Rucaparib, pero por el momento la aprobación se limita a las pacientes que presentan recaídas de su enfermedad. Sin embargo, los excelentes resultados de estudios muy recientes de este tipo de fármacos asociados a la quimioterapia inicial, hacen preveer una próxima aprobación en nuestro pais para el tratamiento de primera línea tras cirugía. (Olaparib ha recibido la aprobación por la Agencia Europea del Medicamento, EMA).

TRATAMIENTO DE LAS RECAÍDAS

El 70% de las pacientes con cáncer de ovario se diagnostican en fase avanzada (Estadíos III y IV. A pesar de un adecuado tratamiento inicial y de la eficacia de los fármacos, un gran número de pacientes (entre el 50 y 90%), presentan recaídas.

Es frecuente que las pacientes presenten múltiples recaidas y que por tanto precisen distintos tratamientos para cada una de ellas.

En la mayoría de pacientes el tratamiento de la recaída se basa nuevamente en quimioterapia asociada, si es posible, a bevacizumab o a inhibidores de PARP. El objetivo del tratamiento es prolongar la supervivencia de las pacientes, mejorar los síntomas que puedan presentar y mantener la calidad de vida.

En algunas pacientes seleccionadas (aquellas con recaída en escasas localizaciones y/o tardía, y con buena situación clínica general) se puede plantear además una cirugía de rescate. 

Existen varios fármacos y combinaciones de fármacos que han demostrado ser útiles en el tratamiento de la recaída de pacientes con cáncer de ovario. La selección de uno u otro tratamiento se basa en diferentes criterios clínicos entre los que cabe destacar:

  • La presencia o no de mutaciones de BRCA.
  • La respuesta al tratamiento previo de quimioterapia.
  • El intervalo de tiempo transcurrido desde que finalizó dicho tratamiento, considerando cuantos y tipo de tratamientos recibidos (platino, no platino, biológico y tipo).
  • La toxicidad residual del tratamiento previo.
  • La situación de la paciente.
  • El estado físico de la paciente.

La probabilidad de respuesta a una segunda o posteriores líneas de tratamiento en las recaídas depende de los factores antes mencionados. Aquellas pacientes que inicialmente respondieron a platino y gozan de intervalos libres de tratamiento superiores a 6-12 meses, presentan mayor probabilidad de responder a la reintroducción de una combinación con platino, en ausencia de toxicidad o intolerancia. Como alternativa, existen opciones sin platino.

Los esquemas que actualmente tienen mayor aval científico (derivado de estudios clínicos comparativos) son: paclitaxel-carboplatino, carboplatino-gemcitabina y carboplatino-doxorubicina liposomal pegilada.

En cambio, la reintroducción de platino en pacientes con recaídas tempranas produce escasas respuestas al mismo, siendo entonces necesario optar por otros fármacos o recomendar la participación en algún ensayo clínico.

Lógicamente en este grupo de pacientes el objetivo fundamental del tratamiento es el control de los síntomas relacionados con la enfermedad, procurando no empeorar su calidad por los efectos secundarios del tratamiento.

Tratamiento con Bevacizumab en la recidiva
Además de su aprobación en el tratamiento de primera línea, tal como se indica en un apartado anterior, Bevacizumab está incluido en los tratamientos de la recidiva, tanto en una situación de recidiva tardía (sensible a platino) o temprana (resistente a platino). En ambos casos combinado con quimioterapia.

Bevacizumab combinado con quimioterapia obtiene una mayor y más duradera respuesta, comparado con la quimioterapia sola. Su recomendación puede excluir a algunas pacientes que no cumplan los requisitos para su uso, según los criterios seguidos para su aprobación.
Tratamiento con inhibidores de la enzima PARP en la recidiva

En pacientes con recidiva de la enfermedad y que vuelven a responder al tratamiento con platino y que son portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 (20%) o presentan alguna mutación en esta vía, se ha observado un gran beneficio cuando son tratadas con inhibidores de PARP.

En este momento, para pacientes en recidiva que mantienen la sensibilidad a platino hay tres fármacos aprobados en nuestro pais: Olaparib, Niraparib y Rucaparib. Todos ellos se administran como tratamiento de mantenimiento tras responder a una quimioterapia basada en platinos. 

Su nivel de eficacia es muy similar y difieren en algunos efectos secundarios. Asimismo, pueden haber pequeñas diferencias entre ellos, según las características mutacionales de las pacientes.

Ensayos clínicos en cáncer de ovario

Los resultados globales del tratamiento actual del cáncer de ovario avanzado no son plenamente satisfactorios, ya sea porque se diagnostica en una fase avanzada o porque el tratamiento tiene una eficacia, en ocasiones limitada.

Los ensayos clínicos, con nuevos fármacos exploran nuevos tratamientos o estrategias terapéuticas con el fin de aumentar las tasas de curación.

Los ensayos clínicos están diseñados por personas expertas en el tratamiento de cáncer de ovario, se realizan mediante el cumplimiento de un protocolo estricto bajo la supervisión de un equipo cualificado y requieren la autorización de las Autoridades Sanitarias y Comités de Ética.

La última incorporación ya disponible en nuestro pais han sido los inhibidores de PARP.

En fase de estudio, se encuentran otras moléculas, como por ejemplo las relacionadas con la inmunoterapia. También en fase avanzada, se están investigando diversas combinaciones de antiangiogénicos con inhibidores de PARP y de éstos últimos con inmunoterapia.

Gracias a los ensayos clínicos conocemos cuales de los nuevos fármacos que aparecen sirven realmente para aumentar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario.


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