Cáncer de ovario
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Tratamiento
El tratamiento del cáncer de ovario consiste en la combinación de cirugía con la extirpación quirúrgica de todo el tumor existente visible, seguido de quimioterapia.
Conceptos generales
En el tratamiento del cáncer de ovario participa un equipo de especialistas formado principalmente por ginecólogos-cirujanos y oncólogos médicos. El tratamiento de una paciente determinada depende de varios factores de los cuales los más importantes son el grado de extensión de la enfermedad y la situación clínica de la paciente.
El tratamiento del cáncer de ovario consiste en la extirpación quirúrgica de todo el tumor existente, visible -lo que se conoce como cirugía óptima -, seguido en la mayoría de las ocasiones por un tratamiento de quimioterapia. Este orden puede ser alterado en situaciones particulares. A continuación se expone con más detalle el tratamiento desde el punto de vista teórico, dependiendo de si se trata de estadios iniciales o avanzados. Para un caso concreto se recomienda que hable con su doctor para que le explique las opciones de su caso.
TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS INICIALES
Habitualmente, cuando el cirujano-ginecólogo opera a una paciente con un tumor ovárico, ya conoce el diagnóstico histológico provisional (por biopsia previa), así como la extensión probable de la enfermedad (TAC o PET-TAC). Sin embargo puede asegurarse el diagnóstico con una revisión histológica durante la cirugía.
La cirugía es compleja y meticulosa, ya que debe incluir no sólo la extirpación de los órganos ginecológicos sino que también debe revisar el resto de la cavidad abdominal y los órganos que contiene para una correcta estadificación, intentando eliminar todo tumor visible siempre que sea técnicamente posible.
Dicho proceso de estadificación se realiza mediante un protocolo quirúrgico que incluye lo siguiente:
- La extirpación de uno o los dos ovarios, trompas y útero
- Extirpación de parte de la grasa que se encuentra por delante del intestino (omento).
- Toma de muestras (biopsias) en varias localizaciones de la cavidad abdominal y en cualquier zona sospechosa.
- Toma de biopsias de los ganglios linfáticos o su extirpación.
El análisis patológico de todas estas muestras determinará la estadificación definitiva de la enfermedad (ver tabla 2).
En la mayoría de pacientes con estadio I (tumor limitado a uno o los dos ovarios), la cirugía consigue la curación de la enfermedad. Sin embargo, existe un 20-30% de estas pacientes que presentaran recaída de la enfermedad y que teóricamente se pueden beneficiar de un tratamiento médico complementario a la cirugía.
Los factores que se han asociado a un mayor riesgo de recaída son:
- El grado histológico: Las pacientes con tumores grado 3 tienen una supervivencia menor que las pacientes con grado 1.
- El estadio: la supervivencia a 5 años tras la cirugía sin tratamiento complementario es superior al 90% en estadios IA-IB y se sitúa en torno al 70-80% en estadios IC.
- La ruptura de la cápsula ovárica, bien durante la cirugía o antes de la misma.
Sobre la base de estos factores pronósticos se han dividido a las pacientes en dos grandes grupos (tabla 4): 1) pacientes de bajo riesgo, que presentan una supervivencia a 5 años superior al 90 % y no requieren tratamiento complementario tras la cirugía, y 2) pacientes de alto riesgo, que son aquellas que presentan mayor probabilidad de recaída a 5 años (riesgo de recaída 20-40%) y se podrían beneficiar de un tratamiento complementario.
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Tabla 4. Grupos de riesgo en cáncer de ovario inicial |
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BAJO RIESGO |
ALTO RIESGO |
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IA-IB grado 1 |
Grado 2-3 |
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NO indicación de quimioterapia complementaria |
SI indicación de quimioterapia complementaria |
Existen datos de ensayos clínicos que demuestran que administrar un tratamiento de quimioterapia basado en cisplatino o carboplatino aumenta la supervivencia de mujeres operadas de cáncer de ovario en estadio precoz que presentan algún factor de mal pronóstico.
No está definido el mejor esquema de quimioterapia en esta situación ni el número de ciclos óptimo. Se debe emplear un esquema que contenga carboplatino o cisplatino y administrar al menos 3-4 ciclos. El tratamiento más empleado es paclitaxel y carboplatino.
En conclusión, con el fin de evitar la recurrencia y aumentar la supervivencia, la mayoría de las pacientes suelen recibir un tratamiento complementario con quimioterapia basada en paclitaxel y carboplatino. Tan sólo en las pacientes con tumores muy precoces en estadios IA-IB de bajo grado (grado 1) se recomienda exclusivamente hacer seguimiento, pues la cirugía sola es prácticamente curativa.
TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZADOS
Cirugía como tratamiento inicial en los estadios avanzados
Lo que suele encontrar el cirujano-ginecólogo al abrir la cavidad peritoneal en las pacientes con estadios avanzados, es que el tumor se ha extendido fuera de los ovarios y presenta múltiples implantes de diferentes tamaños en la cavidad abdominal y pélvico.
En estas pacientes, además del procedimiento quirúrgico que se realiza en los estadios iniciales (extirpación del útero y los ovarios) debe intentarse extirpar, todo el tumor visible existente en la cavidad abdominal incluyendo, si es necesario, segmento intestinal, áreas hepáticas o de bazo...
El objetivo es intentar quitar todo el tumor visible, puesto que se sabe que en aquellas pacientes en las que no se deja tumor macroscópicamente visible presentan mayor supervivencia que aquellas en las que se deja tumor residual.
Esta cirugía (citorreductora) no siempre es posible, considerándose óptima sólo cuando no queda enfermedad residual. En estos casos, se consigue un aumento de la supervivencia.
Tratamiento de quimioterapia como tratamiento inicial en estadios avanzados (neoadyuvante)
Los esquemas de tratamiento y los fármacos que se administran son los mismos que en caso de la quimioterapia adyuvante, que se comenta a continuación. Habitualmente se administran 3 o 4 tratamientos.
La cirugía efectuada tras quimioterapia neoadyuvante se denomina Cirugía de Intervalo.
Tratamiento de quimioterapia tras la cirugía (quimioterapia adyuvante)
El tratamiento estándar actual y mayoritariamente empleado es una combinación de paclitaxel y carboplatino administrados por vía intravenosa cada 21 días por 6 ciclos.
También se puede administrar el paclitaxel en una pauta semanal. Sin embargo, este esquema que denominamos “dosis densas”. No ha demostrado ser superior al tratamiento estándar.
Los efectos secundarios más frecuentes de la combinación de paclitaxel y carboplatino son:
- Nauseas y vómitos.
- Alopecia.
- Bajada de leucocitos (leucopenia), plaquetas (trombopenia) y glóbulos rojos (anemia), que rara vez causan episodios de fiebre por bajada de defensas o sangrado por descenso de plaquetas.
- Neuropatía sensitiva, que consiste en alteraciones sensitivas de pies y manos con una distribución en guante y calcetín caracterizadas por: hormigueo, acorchamiento, dolor, pérdida de sensibilidad…
- Mialgias y artralgias, que consisten en dolores musculares y articulares moderados (a veces severos) que aparecen entre los 2-5 días tras la administración de paclitaxel y suelen resolverse espontáneamente en 3-4 días.
Existe otra modalidad de tratamiento adyuvante, la quimioterapia intraperitoneal, que se administra directamente dentro de la cavidad abdominal a través de un catéter. Es una modalidad de tratamiento en desuso, aunque tendría unos beneficios en casos muy seleccionados.
Actualmente, la quimioterapia intraperitoneal aún considerándose una opción estándar en pacientes con citorreducción óptima debido al aumento de supervivencia demostrado, es una alternativa que sólo debe considerarse en centros especializados para pacientes con buen estado general y una adecuada cirugía.
Tratamientos complementarios asociados a la quimioterapia estándar
Desde hace ya unos años, van apareciendo nuevos tratamientos que se han asociado a la quimioterapia, con importantes beneficios en la supervivencia. Los antiangiogénicos, los inhibidores de PARP y la inmunoterapia ya forman parte del tratamiento habitual.
Tratamiento antiangiogénico
El tratamiento anti-angiogénico consiste en administrar fármacos que bloquean el desarrollo de vasos sanguíneos que el tumor necesita para su desarrollo y proliferación.
El único fármaco antiangiogénico aprobado en cáncer de ovario, es el bevacizumab para su empleo en asociación a quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado. Su aprobación como parte del tratamiento inicial está recomendada para aquellas pacientes que presentan un peor pronóstico (Estadios III- IV), y/o en aquellos casos que presentan enfermedad residual tras la cirugía. Su aprobación se extiende tambien a los casos en que la enfermedad ha recidivado.
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y que se administra por vía intravenosa cada 21 días. Su combinación con quimioterapia (paclitaxel y carboplatino) seguido de un periodo de tratamiento con el propio bevacizumab durante unos meses (aproximadamente un año) en pacientes con cáncer de ovario avanzado ha mostrado un incremento moderado del periodo de tiempo con enfermedad controlada y supervivencia.
Los principales efectos secundarios asociados a bevacizumab son la hipertensión y la proteinuria (perdida de proteínas por la orina). Otros efectos graves pero afortunadamente poco frecuentes son las trombosis, sangrados, perforaciones intestinales o fístulas.
Inhibidores PARP
Los inhibidores de PARP, son fármacos especialmente dirigidos a aquellas pacientes con cáncer de ovario que presentan alteraciones en las llamadas vias de reparación del DNA. Estas alteraciones aparecen especialmente en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, así como en otros genes relacionados con estas vías. Aproximadamente el 50% de las pacientes con cáncer de ovario seroso papilar presentan alteraciones en estas vías de reparación del DNA (HRD, siglas del inglés Homologous Recombination Deficiency)
Aproximadamente un 30% de las pacientes con cáncer de ovario presentan estas mutaciones en BRCA 1 y 2, pero además un 20-30% adicional tienen alguna alteración en las vías de reparación del DNA. Los inhibidores PARP son especialmente activos tanto en las primeras como en las segundas.
En la actualidad hay diversos fármacos aprobados para su uso en cáncer de ovario dentro del tratamiento primario,: Olaparib, Niraparib y Rucaparib, dada su eficacia demostrada reduciendo el riesgo de recidiva y aumentando notablemente el tiempo en que la paciente está libre de enfermedad. Estos fármacos están aprobados también en las recaidas de la enfermedad. La posibilidad de asociar inhibidores de PARP con Bevacizumab aparece recientemente como una nueva opción de tratamiento en la enfermedad inicial.
Inmunoterapia
También en cáncer de ovario la inmunoterapia ha irrumpido recientemente como una nueva opción de tratamiento. Hoy en día aun se están desarrollando los ensayos clínicos destinados a demostrar su posible eficacia.
TRATAMIENTO DE LAS RECAÍDAS
El 70% de las pacientes con cáncer de ovario se diagnostican en fase avanzada (Estadíos III y IV). A pesar de un adecuado tratamiento. La mayoría de los cánceres de ovario (80%) obtienen una remisión completa tras el tratamiento adecuado (cirugía + quimioterapia +/- tratamientos biológicos), entre el 60% y 80% de ellos presentan una recidiva de su enfermedad.
En la recidiva, tiene mucha importancia el tiempo transcurrido desde que han finalizado el tratamiento primario. Cuanto mayor es este tiempo, más posibilidades de que responda a una segunda línea de tratamiento, o incluso que tenga opciones de cirugía.
Es frecuente que las pacientes presenten múltiples recaidas y que por tanto precisen distintos tratamientos para cada una de ellas.
En la mayoría de pacientes el tratamiento de la recaída se basa nuevamente en quimioterapia asociada, si es posible, a bevacizumab o a inhibidores de PARP. El objetivo del tratamiento es prolongar la supervivencia de las pacientes, mejorar los síntomas que puedan presentar y mantener la calidad de vida.
En algunas pacientes seleccionadas (aquellas con recaída en escasas localizaciones y/o tardía, y con buena situación clínica general) se puede plantear además una cirugía de rescate (con los mismos objetivos que en la cirugía primaria, es decir obtener una resección completa del tumor) seguida de tratamiento al igual que en la primera línea. En estos casos, los resultados son mejores que utilizar solo quimioterapia.
En las recaidas, existen varios fármacos y combinaciones de fármacos que han demostrado ser útiles. La selección de uno u otro tratamiento se basa en diferentes criterios clínicos entre los que cabe destacar:
- La presencia o no de mutaciones de BRCA.
- La respuesta al tratamiento previo de quimioterapia.
- El intervalo de tiempo transcurrido desde que finalizó dicho tratamiento, considerando cuantos y tipo de tratamientos recibidos (platino, no platino, biológico y tipo).
- La toxicidad residual del tratamiento previo.
- La situación de la paciente.
- El estado físico de la paciente.
La probabilidad de respuesta a una segunda o posteriores líneas de tratamiento en las recaídas depende de los factores antes mencionados. Aquellas pacientes que inicialmente respondieron a platino y gozan de intervalos libres de tratamiento superiores a 6-12 meses, presentan mayor probabilidad de responder a la reintroducción de una combinación con platino, en ausencia de toxicidad o intolerancia. Como alternativa, existen opciones sin platino.
Los esquemas que actualmente tienen mayor aval científico (derivado de estudios clínicos comparativos) son: paclitaxel-carboplatino, carboplatino-gemcitabina y carboplatino-doxorubicina liposomal pegilada.
En cambio, la reintroducción de platino en pacientes con recaídas tempranas produce escasas respuestas al mismo, siendo entonces necesario optar por otros fármacos o recomendar la participación en algún ensayo clínico.
Lógicamente en este grupo de pacientes el objetivo fundamental del tratamiento es el control de los síntomas relacionados con la enfermedad, procurando no empeorar su calidad por los efectos secundarios del tratamiento.
Tratamiento con Bevacizumab en la recidiva
Bevacizumab combinado con quimioterapia obtiene una mayor y más duradera respuesta, comparado con la quimioterapia sola. Su recomendación puede excluir a algunas pacientes que no cumplan los requisitos para su uso, según los criterios seguidos para su aprobación.
Tratamiento con inhibidores de la enzima PARP en la recidiva
En pacientes con recidiva de la enfermedad y que vuelven a responder al tratamiento con platino y que son portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 (20%) o presentan alguna mutación en esta vía, se ha observado un gran beneficio cuando son tratadas con inhibidores de PARP.
En este momento, para pacientes en recidiva que mantienen la sensibilidad a platino hay tres fármacos aprobados en nuestro pais: Olaparib, Niraparib y Rucaparib. Todos ellos se administran como tratamiento de mantenimiento tras responder a una quimioterapia basada en platinos.
Su nivel de eficacia es muy similar y difieren en algunos efectos secundarios. Asimismo, pueden haber pequeñas diferencias entre las diferentes situaciones en que pueden ser precritos, según las características mutacionales de las pacientes.
Fármacos recientemente aprobados para el Cáncer de Ovario en la recidiva
Fruto de la investigación, recientemente se ha aprobado un nuevo fármaco en cáncer de ovario recidivado, resistente a platino: mirvetuximab soravtansine.
Este fármaco es un anticuerpo conjugado (ADC), que ha demostrado una importante eficacia en aquellas pacientes con cáncer de ovario recidivado, resistente a platino, que presentan una sobreexpresión de un receptor (Folate Receptor alpha).
Ensayos clínicos en cáncer de ovario
Los resultados globales del tratamiento actual del cáncer de ovario avanzado no son plenamente satisfactorios, ya sea porque se diagnostica en una fase avanzada o porque el tratamiento tiene una eficacia, en ocasiones limitada.
Los ensayos clínicos, con nuevos fármacos exploran nuevos tratamientos o estrategias terapéuticas dirigidos a aumentar las tasas de curación o prolongar la superviviencia.
Los ensayos clínicos están diseñados por personas expertas en el tratamiento de cáncer de ovario, se realizan mediante el cumplimiento de un protocolo estricto bajo la supervisión de un equipo cualificado y requieren la autorización de las Autoridades Sanitarias y Comités de Ética.
La inmunoterapia se está incorporando en diversos estudios, en combinación con los tratamientos ya existentes. Es probable que en los próximos años se tengan los resultados que demuestren su eficacia.
Otros anticuerpos conjugados (que actúan en diversas alteraciones moleculares de las células del cáncer de ovario, forman parte también de investigaciones actuales
Además de todo lo anterior, son numerosos los nuevos fármacos que se están estudiando en cáncer de ovario. Fármacos que actúan en forma distinta a los que ya conocemos y que pueden aportar beneficios adicionales.
Gracias a los ensayos clínicos conocemos cuales de los nuevos fármacos que aparecen sirven realmente para aumentar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario.
9/9 
