Qué es, cómo funciona y tipos de quimioterapia

Principales fármacos de quimioterapia antineoplásica

Algunas de las categorías más utilizadas son las siguientes:

1) AGENTES ALQUILANTES (8)

Actúan directamente sobre el ADN al incorporar grupos alquilo que dan lugar a la formación de puentes inter o intra catenarios responsables de la alteración funcional del ADN y en último término, de la muerte celular.

A este grupo pertenecen: mecloretamina, ciclofosfosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, alquilsulfonatos (busulfán), aziridinas (tiotepa), mitomicina C, nitrosureas (carmustina, lomustina, fotemustina, etc), hidracinas y derivados de tiazinas (dacarbazina, procarbazina, temozolamida) y agentes alquilantes no clásicos como hexametilmelamina (altretamina).

Se emplean en las leucemias crónicas, el cáncer de pulmón, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer de ovario, entre otros tumores.

Temozolamida es un análogo estructural de la dacarbazina. Se trata de una molécula lipfílica que tiene una rápida absorción gastrointestinal y atraviesa la barrera hematoencefálica. Se indica en el tratamiento de tumores cerebrales, tumores neuroendocrinos y melanoma.

2) DERIVADOS DE PLATINO (9)

Forman enlaces covalentes con la guanina y adenina del ADN. La mayoría de estas uniones son intracatenarias, aunque también pueden ser intercatenarias.

Los fármacos más importantes de este grupo son: cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

Se utilizan para el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, tumores germinales, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, etc.

Oxaliplatino es un análogo de tercera generación del cisplatino. Su mecanismo de acción es similar al de éste, pero además se une a proteínas nucleares y citoplasmáticas. Su principal indicación es el tratamiento del cáncer colorrectal.

3) ANTIMETABOLITOS

Estos fármacos inhiben la acción de las enzimas relacionadas con la síntesis de purinas y pirimidinas, lo que resulta en la depleción celular de éstas y en la alteración de la síntesis de los ácidos nucleicos.

Entre estos se encuentran: antifolatos (metotrexate, raltitrexed, pemetrexed), análogos de pirimidinas (5-fluorouracilo, fluoropirimidinas orales, arabinósido de citosina, gemcitabina), análogos de las purinas (6-mercaptopurina, tioguanina), análogos de la adenosina (fludarabina, pentostatina, cladribina).

Se utilizan para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, osteosarcoma, leucemias, linfomas, cáncer colorrectal, enfermedad trofoblástica gestacional, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, adenocarcinoma de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, entre otras indicaciones.

Metotrexate puede administrarse vía oral, pero presenta un perfil de absorción errático y saturable con dosis superiores a 25 mg/m². También se puede administrar por inyección intramuscular.

Entre las fluoropirimidinas orales destacan capecitabina y UFT.

Capecitabina es un profármaco de 5-fluorouracilo (5-FU), que se administra vía oral y se absorbe por las células intestinales. Por medio de varios pasos enzimáticos se transforma en 5-FU y alcanza concentraciones elevadas en el tejido tumoral respecto al tejido sano. Se utiliza principalmente para el tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer de mama, y tiene actividad también en cáncer gástrico y otros tumores.

Arabinósido de la citosina (ARA-C) es un antimetabolito con escasa biodisponibilidad oral (<20%). Cuando se administra intravenoso se aclara rápidamente del plasma. Atraviesa la barrera hematoencefálica (40%). Se administra por vía intravenosa para el tratamiento de leucemias agudas y linfomas; y por vía intratecal para el tratamiento de estas mismas enfermedades hematológicas y de la carcinomatosis meníngea.

4) AGENTES QUE INTERACCIONAN CON LAS TOPOISOMERASAS

Las topoisomerasas son enzimas que desempeñan un papel fundamental en los procesos de replicación, transcripción y reparación del ADN. Modifican la estructura terciaria de doble hélice del ADN sin alterar la secuencia de nucleótidos. En humanos se han identificado tres tipos de topoisomerasas (I, II y III).

Se incluyen en este grupo los siguientes fármacos: antraciclinas (adriamicina, daunorrubicina, análogos de adriamicina [4-epirrubicina, idarrubicina], doxorubicinas liposomales, mitoxantrona), epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido), derivados de la camptotecina (irinotecan, topotecan), actinomicina D, amsacranina.

Las antraciclinas son un grupo de compuestos antitumorales muy utilizados en la clínica, son antibióticos derivados de una actinobacteria. Se han propuesto varias opciones que justifican su acción antitumoral: intercalación entre las bases del ADN, inhibición de la topoisomerasa II, generación de radicales libres y alteración de las membranas celulares. Se utilizan principalmente en el tratamiento de leucemias y linfomas, cáncer de mama, sarcomas, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, cáncer gástrico y tumores pediátricos, entre otros. Entre las toxicidades limitante de dosis de las antraciclinas, destaca la cardiotoxicidad (la dosis acumulada de adriamicina a la que existe riesgo de cardiotoxicidad es por encima de 400 mg/m²; para epirrubicina es de 900 mg/m²), por lo que se aconseja monitorización periódica de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cardíaco mediante ecocardiografía o radionúclidos (MUGA). Por otra parte, se trata de compuestos muy vesicantes si se extravasan durante la infusión.
Las doxorrubicinas liposomales se diseñaron con la finalidad de disminuir la toxicidad cardíaca de la adriamicina. En la actualidad disponemos de tres formulaciones: liposomas convencionales (Myocet®), liposomas circulantes de vida media larga (Daunosome®), liposomas pegilados (Caelyx®). Estos compuestos son además de menos cardiotóxicos que las antraciclinas, menos vesicantes y provocan menos alopecia. Por el contrario, pueden producir más mucositis y afectación cutánea en forma de eritrodisestesia palmoplantar.

El etopósido es una epopodofilotoxina, que se incluye como un componente importante de regímenes curativos de cáncer de células germinales; también se utiliza para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico y no microcítico, y en el cáncer gástrico, linfomas y sarcomas pediátricos. Se puede administrar por vía intravenosa y oral (al doble de dosis).

Los derivados de la camptotecina (irinotecan y topotecan) son inhibidores potentes de la topoisomerasa I. Irinotecan se emplea principalmente para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico; aunque también ha demostrado utilidad en el cáncer gástrico y en el cáncer de pulmón (microcítico y no microcítico). La toxicidad limitante de dosis de irinotecan es la diarrea (hasta en el 80% de los pacientes, y en un 40% grave); la segunda toxicidad es la neutropenia, que se suele presentar a partir de 7-10 días de la administración del fármaco. También se han desarrollado formulaciones liposomales de irinotecan, como MM-398, que ha demostrado eficacia en el tratamiento del cáncer de páncreas tras el uso de quimioterapia basada en gemcitabina.

Topotecan se utiliza principalmente para el tratamiento del cáncer de ovario, cáncer de cérvix y cáncer microcítico de pulmón. Su principal toxicidad es hematológica (neutropenia).

5) AGENTES QUE INTERACCIONAN CON LOS MICROTÚBULOS

Los microtúbulos son polímeros proteicos que están presentes en el citoplasma de las células y son vitales para su viabilidad, ya que forman parte del huso mitótico que permite la migración de los cromosomas durante la mitosis, previamente a la división celular.

Además, participan en otras acciones celulares como el transporte, la secreción, locomoción, adhesión, mantenimiento de la forma celular, etc.

Los agentes quimioterápicos que interaccionan con los microtúbulos son: alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina), taxanos (paclitaxel, docetaxel y los nuevos taxanos), análogos de las epotilonas.

Los alcaloides de la vinca son compuestos naturales derivados del arbusto Vinca rosácea. Su mecanismo de acción se caracteriza por su unión a la tubulina, induciendo la rotura del huso mitótico. Se utilizan para el tratamiento de neoplasias hematológicas, linfomas y mieloma múltiple; también para sarcomas de partes blandas, tumor de Wilms, neuroblastoma, carcinoma microcítico de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de testículo y sarcoma de Kaposi. La vinorelbina también se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama y de cáncer de pulmón no microcítico. La vinorelbina se puede administrar por vía intravenosa (20-30 mg/m²) y por vía oral (60-80 mg/m²). Un efecto frecuente de los alcaloides de la vinca es la irritación en el lugar de la inyección, por lo que se requieren infusiones rápidas; también pueden provocar neurotoxicidad, incluido íleo paralítico.

Los taxanos derivan de la corteza del tejo y son fármacos de primer orden el tratamiento del cáncer. Se administran por vía intravenosa.

Paclitaxel tiene una actividad elevada en el cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de pulmón no microcítico; además ha demostrado actividad en cáncer de endometrio, de cérvix, de testículo y de cabeza y cuello. Un efecto secundario poco frecuente pero muy relevante es la posibilidad de reacciones infusionales relacionadas con el disolvente cremofor (en el 40% sin premedicación y 1-3% si se utiliza ésta). Otro efecto secundario importante es la neurotoxicidad, principalmente en forma de parestesias en manos y pies, que es dosis dependiente.

Docetaxel es otro taxano semisintético que, al igual que paclitaxel, se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello; también tiene actividad en cáncer de ovario. La toxicidad limitante de dosis de docetaxel suele ser la neutropenia. Las reacciones de hipersensibilidad ocurren en <3% de los casos. Son frecuentes otras alteraciones como: alopecia, astenia, artralgias, mucositis, diarrea, retención de líquidos, lagrimeo, etc.

Recientemente, se ha desarrollado nab-paclitaxel, que consiste en paclitaxel ligado a albúmina por medio de una nueva nanotecnología. Nab-paclitaxel contiene nanopartículas de un tamaño de aproximadamente 130 nm constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, donde el paclitaxel está presente en estado amorfo, no cristalino. Tras la administración intravenosa, las nanopartículas se disocian rápidamente y se vuelven complejos solubles de paclitaxel unido a albúmina de un tamaño de aproximadamente 10 nm. Se sabe que la presencia de albúmina unida a paclitaxel favorece el transporte de éste a través de las células endoteliales para que llegue el fármaco desde el torrente sanguíneo al tumor, y que este transporte está mediado por el receptor de albúmina, que permite que la quimioterapia penetre más eficientemente en los tejidos. Sus principales efectos secundarios, al igual que para otros taxanos, son hematológicos y neurotoxicidad. Nab-paclitaxel se emplea en cáncer de páncreas, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico.

6) MISCELÁNEA

Bleomicina: se trata de dos antibóticos por propiedades citostáticas, obtenidos de Streptomices verticillus. Provoca la formación de radicales libres que rompen el ADN. Se emplea en regímenes de combinación para el tratamiento de linfomas, tumores germinales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de cérvix, cáncer de vulva y cáncer de pene. La toxicidad limitante de este fármaco es la fibrosis pulmonar. También puede provocar: fiebre en las 48 horas siguientes a la infusión, hiperpigmentación, descamación cutánea, mucosistis, etc.

L-asparaginasa: es una enzima natural presente en muchas plantas y microorganismos. Su acción antitumoral se debe a que reduce los niveles plasmáticos de L-asparagina, que es un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas y la viabilidad celular. Se emplea para el tratamiento de leucemia linfática aguda en niños.

Hidroxiurea: actúa inhibiendo la enzima ribonucléotido reductasa, que interviene en la conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, precursores imprescidibles de la síntesis y reparación del ADN. Se utiliza para el tratamiento de neoplasias hematológicas, aunque también tiene actividad en el cáncer de cabeza y cuello y en el cáncer epitelial de ovario refractario.

7) AGENTES EMPLEADOS POR VÍA ORAL

De entre todos los grupos de antineoplásicos que hemos descrito, hay algunos que pueden administrarse por vía oral. Su principal ventaja es que permiten evitar cierto número de punciones venosas en los pacientes, así como largos tiempos de espera en el hospital de día.

En pacientes con neoplasias metastásicas, la administración oral del tratamiento favorece el mantenimiento de una mayor calidad de vida. Algunos de los fármacos antineoplásicos que, de forma más habitual, se administran de forma oral son los siguientes:

• Capecitabina, utilizada en el cáncer de colon y en el cáncer de mama principalmente; los últimos estudios llevados a cabo en pacientes con cáncer esofago-gástrico, también apoyan su empleo en estos tumores, combinada con otros fármacos (10). Y distintos estudios ponen de manifiesto que su eficacia es similar a la del 5-fluorouracilo en tumores gastrointestinales (colon y gástrico) (11).
   
• Vinorelbina, fármaco del que también existe formulación intravenosa. La administración oral de este fármaco evita el deterioro de las venas en estos pacientes, complicación relativamente habitual cuando el tratamiento se administra intravenoso. Esta formulación es especialmente habitual en pacientes con cáncer de mama y pacientes con cáncer de pulmón. Distintos estudios han puesto de manifiesto que, el uso de este fármaco por vía oral evita ciertos controles hematológicos que sí deben realizarse en el caso de que se emplee la formulación intravenosa (12).
   
• Ciclofosfamida, fármaco del que también existe formulación intravenosa. Este fármaco, muy bien tolerado, suele emplearse en pacientes de edad avanzada, en especial, en pacientes con cáncer de mama o con cáncer de próstata, aunque se debe solicitar como uso compasivo (13).
   
• Etopósido, que también puede administrarse vía intravenosa. La formulación oral se emplea en cáncer de pulmón, cáncer de ovario y en tumores de origen desconocido principalmente. Por uso compasivo, también es habitual que se emplee en el cáncer de próstata (14).

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