Cáncer de endometrio-útero

AUTORA: Dra. Luisa Sánchez Lorenzo

El útero es un órgano hueco muscular en forma de pera invertida. Está situado en la pelvis femenina delante del recto, por detrás de la vejiga y en contacto con la vagina. En su parte superior a cada lado entran las trompas de Falopio.

partes utero

Se divide en dos porciones:

- Cuerpo uterino: los constituyen los dos tercios superiores y tiene dos porciones el fondo (porción redondeada por encima de la entrada de las trompas de Falopio) y el itsmo (región inmediatamente por encima del cuello uterino).
- Cuello uterino o cérvix que protuye en la parte superior de la vagina.

La pared del cuerpo uterino consta de tres capas:

- Perimetrio: túnica serosa externa.
- Miometrio: túnica muscular media, capa gruesa de tejido muscular liso que se distiende durante el embarazo. Aquí están localizados los principales vasos y nervios del útero.
- Endometrio: túnica mucosa interna que se adhiere al miometrio. Este revestimiento se renueva cada mes tras la menstruación.

Existen lesiones uterinas benignas que deberán ser vigiladas por sus posibles complicaciones. Los miomas son tumores benignos que tienen su origen en el pared muscular del útero. La endometriosis es la presencia de tejido endometrial fuera del útero y puede suponer un mayor riesgo para el desarrollo de otros tumores. Los tumores del útero se originan en su mayoría en el endometrio debido a los cambios en estas células.


Datos epidemiológicos 

El cáncer de útero a nivel global es la 7ª neoplasia más frecuente en mujeres y la 2º neoplasia ginecológica tras el cáncer de cérvix. Se calcula que en 2018 se diagnosticaron unos 382.000 nuevos casos (8.4 casos/100.000 mujeres) y se registraron casi 90.000 muertes (1.8/100.000 mujeres). En países desarrollados es el cáncer ginecológico más frecuente. La tasas de incidencia en estos países representan 14.7 casos/100.000 mujeres con una mortalidad de 2.3/100.000 mujeres.

mapa utero

En España el cáncer de endometrio es la 4ª neoplasia más frecuente en mujeres con 6784 nuevos casos en 2018, aproximadamente con una incidencia de 13.7 casos/100.000 mujeres /año y una mortalidad de 3.6 casos/ 100.000 mujeres/ año.

cifras utero

La mediana de edad al diagnóstico es de 63 años, pero más del 90% de los casos se diagnostican en mujeres > 50 años. Un 4% de las pacientes son diagnosticadas antes de los 40 años.

Un 75-80% de los casos son diagnosticados en estadio I con una tasa de supervivencia a 5 años de un 90%. Desafortunadamente la tasa de supervivencia a 5 años es más baja cuando existe diseminación regional (68%) o a distancia (17%).


Factores de riesgo 

La mayoría de los casos no se pueden prevenir, pero la reducción de factores de riesgo puede disminuir la probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Es muy importante dar a conocer a todas las mujeres los factores de riesgo y síntomas del cáncer de endometrio.

FACTORES DE RIESGO

Exceso de exposición a estrógenos:

  •   Endógenos: obesidad, tumores productores de estrógenos, ciclos anovulatorios, menarquia temprana y menopausia tardía.
  •   Exógenos: terapia estrogénica sin progestágenos, terapia con estrógenos combinada con progestágenos, terapia con tamoxifeno y fitoestrógenos.

Edad, mediana de edad al diagnóstico 62 años.  

Historia familiar:

  • Si hay antecedentes familiares de una familiar de primer grado afecta (madre, hermana o hija) el riesgo aumenta desde <2% hasta un 3.1%.
  • Mutaciones genéticas hereditarias asociadas a mayor riesgo de cáncer de endometrio (este tema se desarrollará más ampliamente en otro epígrafe).

Dieta: resultados contradictorios sobre el aumento de riesgo asociado al consumo de azúcar, alcohol o grasas y el efecto protector del café o vegetales.

Nuliparidad o infertilidad. Los datos publicados respecto al riesgo que pueden suponer los tratamientos de inducción ovulatoria son inconsistentes.

Menarquia precoz y menopausia tardía.

Etnia caucásica parece tener  mayor riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. Otras etnias son diagnosticadas con estadios más avanzados de la enfermedad.

Región geográfica: las mujeres que viven en países desarrollados tiene mayor riesgo de desarrollar un cáncer de endometrio. Esto parece estar relacionado con la expectativa de vida, ya que este tipo de tumor se desarrolla más frecuentemente con >50 años. 

Radioterapia pélvica previa por otra neoplasia.


Cáncer de útero hereditario

Se considera que de la totalidad de cánceres de endometrio diagnosticados actualmente sólo un 2-5% son hereditarios, si la paciente fue diagnosticada antes de los 50 años esta cifra asciende hasta el 10%.

El riesgo poblacional de una mujer de desarrollar cáncer de endometrio es aproximadamente de un 2%, pero cuando está en relación con algún síndrome heredo-familiar su riesgo se sitúa entre un 3-50%.

Los síndromes hereditarios más frecuentemente relacionados con el cáncer de endometrio son el Sd de Lynch y el Sd de Cowden, este último menos por ser más infrecuente.

En los últimos años también se ha relacionado el síndrome de cáncer mama y ovario hereditario (BRCA1/2) con el desarrollo de cáncer de endometrio especialmente en BRCA1 mientras que la relación con BRCA2 sigue siendo dudosa. Otros síndromes heredo-familiares posiblemente relacionados son el Sd de Peutz-Jeghers y Sd de Li-Fraumeni.

 

Sd Lynch

 


BRCA 1/2

 


Sd Cowden

  • Mutación de los genes reparadores de emparejamiento de bases (MMR) que incluyen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM.
  • Herencia autosómica dominante.
  • Riesgo de cáncer de endometrio (25-50%). Mejor pronóstico que los esporádicos.
  • Riesgo aumentado de cáncer colorrectal (52-82%), cáncer gástrico (6-13%) y ovario (4-12).
  • Beneficio de tratamiento con inmunoterapia.
  • Mutación en BRCA1/2.
  • Herencia autosómica dominante.
  • Riesgo de cáncer seroso de endometrio 3-5%, sobre relacionado con BRCA1. La relación con BRCA2 se considera controvertida.
  • Riesgo de cáncer de mama (50-85%) y ovario (BRCA1 40-60% y BRCA 16-27%) entre otros en menor proporción.




  • Mutación en PTEN.
  • Herencia autosómica dominante.
  • Riesgo de cáncer de endometrio 5-28%.
  • Riesgo aumentado de cáncer de mama (25-50%), riñón (34%), colon (9-16%) tiroides (3-17%).
  • Rasgo clínico característico es la presencia de pequeño bultos no cancerosos subcutáneas (hamartomas) en piel y mucosas.



Anatomía patológica y biología molecular

Clásicamente la clasificación de los tumores es histológica pero según se van adquiriendo nuevos conocimientos a nivel de biología molecular podemos incorporarlos como información adicional que nos permitirá una mejor identificación.

Clasificación histológica:anatomia endometrio

Clasificación molecular:

Permite estratificar los tumores por el número de mutaciones pudiendo predecir la sensibilidad a la inmunoterapia (antiPDL-1) y aportando también información pronóstica.
En la práctica clínica se están usando tres técnicas inmunohistoquímicas (p53, MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) y una molecular (mutaciones en POLE) con intención de hacer una aproximación.

 POLE/ultramutado
(5-7%)

- Número de mutaciones muy elevado.
- Morfología endometrioide.
- Disregulación de la vía de PIK3/AKT.
- Pronóstico excelente.

 MSI/hipermutado
(28-30%)

 - Número de mutaciones alta.
- En su mayoría endometrioides.
- Mutación en algunos de los genes de reparación del DNA.
- Pronóstico intermedio.

 Copy-number low
(39%)

- Tumores con escasa variación del número de copias.
- Carga mutacional baja.
- Endometrioides o histologías mixta.
- Pronóstico intermedio.

 Serous-like/p53 abn
(23-26%)

- Tumores con elevada variación del número de copias.
- Carga mutacional muy baja.
- Histologías: serosa, células claras, carcinosarcoma y algún endometrioide.
- Mal pronóstico.

Signos y síntomas

  • Sangrado genital anómalo: síntoma cardinal (hasta un 90% de los casos)
    1. En < 45años valorar si tienen sangrado persistente y tiene algún factor de riesgo o han estado sometidas a tratamiento prolongado con estrógenos sin oposición de gestágenos.
    2. En perimenopausia (45-55 años) estudiar a las pacientes con pérdidas intermenstruales, menstruación frecuente y sobre todo si esta es abundante o prolongada.
    3. En postmenopausia se debe estudiar cualquier sangrado ginecológico, en un 10-20% de los casos subyace un cáncer uterino.
  • Secreción vaginal purulenta.
  • Síntomas en edad avanzada: dolor o distensión abdominal, alteración del tránsito gastrointestinal, clínica respiratoria y sd constitucional (astenia, anorexia y pérdida significativa de peso).
  • Hallazgos sospechosos en citología vaginal en pacientes asintomáticas: presencia de adenocarcinoma, células glandulares atípicas y células endometriales en >45 años.

Diagnóstico 

Ante alguno de los signos y síntomas de sospecha la paciente debe remitirse a consulta de ginecología para valoración. 

1. Anamnesis dirigida: recopilación de los factores de riesgo personales y familiares de la paciente.

2. Exploración ginecológica: inspección con espéculo y colposcopia, tacto vagino-abdominal que permitirá definir el tamaño del útero y tacto recto-vaginal para hacer una aproximación del tamaño del útero o si se sospecha infiltración de tabique recto vaginal y parametrios. No se debe olvidar realizar palpación de los territorios ganglionares.

3. Ecografía transvaginal: introducción a través de la vagina de una sonda ecográfica que permite medir el grosor del endometrio, se suele establecer el punto de corte del grosor en 3mm, que puede ser diferente en función de si la paciente es pre y postmenopáusica. Si el grosor es superior o existe persistencia del sangrado ginecológico se proseguirá con pruebas diagnósticas.

4. Histeroscopia: es un examen visual del cuello uterino y del interior del útero con un fino tubo flexible. Esta prueba puede tener fines diagnósticos y terapéuticos. La visión directa del interior del útero nos permite tomar un biopsia de cualquier zona de sospecha, extracción de pólipos, fibromas o cauterización de zonas de sangrado. Se puede realizar con anestesia local o sin anestesia y es un procedimiento ambulatorio.

5. Biopsia endometrial por aspiración: técnica mínimamente invasiva y ambulatoria que permite la toma de biopsias a ciegas de las caras del útero y ángulos uterinos. Alta sensibilidad de especificidad en mujeres pre y postmenopáusicas.

6. Biopsia: toma de un pequeño fragmento del endometrio para corroborar el diagnóstico de sospecha.

diagnostico utero

En caso de confirmarse el diagnóstico de cáncer de endometrio se solicitarán pruebas complementarias:

7. Marcadores tumorales: se solicita habitualmente CA125, utilidad variable según el tipo de histología.

8. Rectoscopia y cistoscopia: permiten visualización directa del recto y la vejiga respectivamente y sólo se valorará ante elevada sospecha de infiltración tumoral.

9. Pruebas de imagen:

a. Resonancia magnética de pelvis (RM): prueba de elección para el estadiaje preoperatorio ya que es la que mejor valora la extensión locorregional del tumor siendo de especial interés el grosor de la línea endometrial, la existencia de masas en el interior del miometrio, el grado de infiltración del miometrio, la afectación o no del cérvix y la valoración de adenopatías aumentadas de tamaño.
b. Tomografía computarizada (TC): muy útil para la valoración de las adenopatías y la presencia de metástasis a distancia.
c. PET-TC: mayor sensibilidad que TC o RM para la detección de metástasis ganglionares. Actualmente, si bien está ampliamente aceptada como parte del estudio de extensión inicial su principal papel es en la detección de las recidivas o de cara al tratamiento de una recidiva local.


Estadificación 

El estadiaje de un tumor nos permite poder definir con claridad su tamaño, localización, extensión local y a distancia (metástasis). La correcta estadificación de un tumor nos permite el diseño de la estrategia terapéutica. Los dos sistemas de clasificación utilizados son el sistema TNM y el FIGO estando este segundo más extendido, pero existiendo correlación entre ambos. La última actualización del sistema FIGO de endometrio es de 2009, siendo el que utilizamos en la actualidad para clasificar a los carcinomas uterinos y carcinosarcomas. Los sarcomas de origen uterino (leiomiosarcomas y sarcomas del estroma endometrial) seguirán una clasificación diferente de TNM y FIGO.

Estadificación de cáncer de útero FIGO 2009

Estadio I 

El tumor confinado al cuerpo uterino.

IA

Ausencia de invasión del miometrio o < al 50% (independientemente del grado histológico).

IB

Invasión el miometrio ≥ al 50%.

(independientemente del grado histológico)

Estadio II 

El tumor invade el estroma cervical, pero no se extiende más allá del útero (aclarar que la afectación glandular cervical se considera estadio I y no II).

Estadio III

Extensión loco-regional del tumor (la citología positiva se debe informar de forma separada sin que modifique el estadio).

IIIA

El tumor invade la serosa del cuerpo uterino y/anejos.

IIIB

Afectación vaginal y/o parametrial.

IIIC

Afectación metastásica ganglionar pélvica y/o para-aórtica.

            IIIC1

Ganglios pélvicos positivos.

            IIIC2

Ganglios para-aórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos.

Estadio IV

El tumor invade la mucosa vesical y/o rectal, y/o metástasis a distancia.

 IVA

Invasión de la mucosa vesical y/o rectal.

 IVB

Diseminación a distancia, incluidas metástasis intraabdominales y/o ganglios inguinales metastásicos.

 

Factores pronósticos 

  • El estadio oncológico es uno de los factores pronósticos más importantes.
  • El grado histológico es el otro factor pronóstico más importante. Se basa en el grado de diferenciación del adenocarcinoma (porcentaje de crecimiento sólido del tumor), cuanto más bajo sea el grado mejor pronóstico:
    - Grado 1: ≤5% de crecimiento sólido no escamoso o no morular (bien diferenciado).
    - Grado 2: 6% a 50% de crecimiento sólido no escamoso o no morular (moderadamente diferenciado).
    - Grado 3: 50% de crecimiento sólido no escamoso o no morular (pobremente diferenciado o desdiferenciado).
  • Subtipo histológico.
  • Invasión linfovascular.
  • Marcadores moleculares entre los que se incluyen receptores hormonales, HER2, subtipo molecular, EGFR, FGFR-2,…
  • Clínicos: edad y raza.

Tratamiento

Tratamiento quirúrgico inicial del cáncer de endometrio:
La cirugía es el eje vertebrador del tratamiento. En aquellas pacientes con cáncer de endometrio subtipo endometrioide IAG1 y sin deseo genésicos cumplidos debe ser valoradas en comité de cara a plantear posponer el tratamiento quirúrgico definitivo.

tratamiento utero 1

Tratamiento adyuvante:
La idoneidad del tratamiento posterior al abordaje quirúrgico viene definido en base a su riesgo de recaída. Estos grupos se han realizado en base a los factores pronósticos clinicopatológicos.

tratamiento utero 2

tratamiento adyuvante utero 1

tratamiento adyuvante utero 2

Tratamiento de la recaída:
En pacientes diagnosticadas de una recaída local (entre un 25-40%) antes de proponer cualquier tratamiento se debe tener en consideración la biología del tumor, el intervalo libre de enfermedad, el número de lesiones y localización, los tratamientos previos, la resecabilidad y el estado general de la pacientes.

recaida utero

En pacientes con una recaída sistémica el tratamiento dependerá de la histología y la biología molecular. En aquellas pacientes con tumores endometrioides de bajo grado y con receptores hormonales positivos se planteará tratamiento con hormonoterapia. En tumores de alto grado o histologías no endometrioides el tratamiento estándar consistirá en carboplatino y paclitaxel. Recientemente los tratamientos con inmunoterapia en segunda línea y tercera línea han demostrado altas tasas de respuesta en monoterapia en pacientes con deficiencia de los genes de reparación o mutación en POLE o en combinación (pembrolizumab y lenvatinib) independientemente del estado de los genes de reparación. Ya hay ensayos con inmunoterapia en primera línea en marcha de los que aún no tenemos resultados. En el contexto de enfermedad metastásica los ensayos clínicos siempre deben ser una opción a considerar.

Futuro terapéutico:
Para pacientes en estadios iniciales el objetivo es:

- Diseñar nuevos métodos de detección.
- Diseñar protocolos de manejo de ganglio centinela.
- Diseñar nuevas terapias hormonales con intención de preservar la fertilidad sobre todo en pacientes jóvenes.
- Disminuir la toxicidad relacionada con la radioterapia.
- Integración del perfil molecular en el tratamiento adyuvante de manera que en función del perfil se valore la idoneidad de la radioterapia en estadios iniciales e incluso se aclare el beneficio de la quimioterapia en pacientes de alto riesgo.

Para pacientes en estadios avanzados:

- Las vías más estudiadas son la de la inmunoterapia y la de PI3K/AKT/mTOR ( 70% de estudios contra dianas moleculares en cáncer de endometrio).

      • En inmunoterapia predominan los inhibidores de “checkpoint”. Son de especial interés en los grupos de ultra e hipermutados por tener mayor cantidad de neoantígenos, infiltración linfocitaria y expresión de PD1/PDL1. 
      • La vía de PI3K/AKT/mTOR parece de especial interés en el subtipo copy number low y subtipo endometrioide. Predominan las combinaciones con hormonoterapia. Ya hay cierto grado de evidencia en ensayos clínicos con temsirolimus, letrozol-everolimus y temsirolimus-bevacizumab.
- Los inhibidores de ciclinas parece que podrían ser de especial interés en el subtipo copy number high relacionado con el subtipo seroso. Hay ensayos clínicos en marcha en combinación con hormonoterapia o con inhibidores de PI3K/AKT/mTOR.
- Otras vías de interés incluyen inhibidores de PARP, antiangiogénicos, inhibidores del receptor de folato e inmunoconjugados entre otros.
- También se están llevando a cabo estudios para subtipos histológicos poco frecuentes gracias a la colaboración de grandes grupos cooperativos.

Seguimiento

La mayor parte de las recaídas tienen lugar en los tres primeros años tras el diagnóstico. El objetivo del seguimiento consiste en una detección precoz de una recidiva de la enfermedad y adicionalmente permite controlar el impacto del tratamiento en la calidad de vida.

La mayoría de las recaídas son sintomáticas siendo el más frecuente la presencia de sangre en la orina (hematuria), sangre en las heces (rectorragia/hematoquecia) y sangrado vaginal; en caso de presentarse la paciente deberá remitirse a consulta para valoración.

Las revisiones vendrán determinadas en función al riesgo de recaída pero en general se llevarán a cabo cada 3-6 meses los dos primeros años tras la finalización del tratamiento y posteriormente al menos hasta el quinto año cada 6-12 meses. 

Cada revisión debe incluir una serie de preguntas que nos puedan hacer sospechar de una recidiva local como saber si ha presentado sangrados, dolor, alteración del tránsito gastrointestinal o disuria. También debemos preguntar sobre efectos adversos a corto y largo plazo del tratamiento. Se debe aprovechar para fomentar hábitos de vida saludable en la consulta. Se debe proceder a una exploración física completa con palpación de cadenas ganglionares y exploración abdominal, la exploración ginecológica incluirá al menos exploración con espéculo, tacto bimanual y biopsia de cualquier lesión sospechosa de nueva aparición. La citología vaginal en el seguimiento del cáncer de cérvix no está recomendada considerándose incluso una práctica inadecuada. La determinación del marcador tumoral Ca125 en el seguimiento se puede considerar en aquellas pacientes con elevación al diagnóstico o histología serosa pero no forma parte del seguimiento habitual. 

Las pruebas de imagen (radiografía de tórax, tomografía computarizada o ecografía abdominal) en pacientes asintomáticas detectan entre un 0-30% de las recidivas, por lo que no se recomiendan de manera sistemática. La idoneidad de la realización de alguna pruebas de imagen en el seguimiento también deberá ser valorado de manera individualizada como en casos estadio III-IV de la FIGO al diagnóstico que se puede recomendar la realización de una tomografía computarizada de tórax-abdomen-pelvis de manera semestral durante los 2-3 primeros años.

Efectos adversos a largo plazo del tratamiento:

Los efectos a largo plazo dependerán del tipo de tratamiento recibido.

La mayor parte de las mujeres son diagnosticadas durante la menopausia o la perimenopausia pero a algunas mujeres se les induce este proceso de una manera abrupta. La terapia hormonal sustitutiva que se usa habitualmente para reducir la síntomas de la menopausia está contraindicada. Otros de los riesgos de la menopausia es la pérdida de densidad mineral ósea por lo que es recomendable la realización de densitometrías óseas de manera periódica de cara a prevenir osteopenia y osteoporosis.
 
La cistitis tras la administración de radioterapia consiste en una sensación de quemazón al orinar y puede ocasionar urgencia miccional. El tratamiento con radioterapia o la propia cirugía puede dificultar el control del esfínter urinario ocasionando incontinencia urinaria. Se recomiendan medidas para fortalecimiento de los músculos del suelo pélvico. Los vasos sanguíneos de la vejiga tras el tratamiento son más frágiles y de manera episódica puede aparecer sangre en el orina sin que necesariamente esté relacionado con una recaída de la enfermedad.
 
La radioterapia a largo plazo o la propia cirugía debilitan los músculos del recto dando lugar a alteraciones del tránsito gastrointestinal, incontinencia o sangrado rectal. Puede ser recomendable valoración por el área de nutrición de cara a poder aconsejar ajustes en la dieta e incluso medicación.
 
La linfadenectomía (resección de ganglios linfáticos) puede ocasionar la presencia de linfedema en una o las dos extremidades inferiores que se desarrolla meses o años después de la cirugía. El riesgo de su desarrollo es aún mayor si dentro del tratamiento adyuvante la paciente recibió radioterapia. Aunque el linfedema puede ser permanente existen medidas para ayudar a su manejo. Su presencia aumenta el riesgo de infecciones cutáneas y ante cualquier enrojecimiento de la piel, aumento de la temperatura de la piel, aumento del perímetro de una pierna de manera súbita o dolor el paciente debe solicitar valoración médica.
 
La quimioterapia también ocasiona efectos adversos que se inician durante el tratamiento con platinos y taxanos en forma de neuropatía sensitivo-motora. Esta puede remitir meses después de finalizar el tratamiento o persistir a largo plazo. En función del grado de afectación puede ser necesario tratamiento farmacológico para el control del dolor.
 
El tratamiento con radioterapia en la región pélvica ocasiona una pérdida de elasticidad y estenosis vaginal a consecuencia de la fibrosis de los tejidos. Estos puede ocasionar dolor o sensación de disconfort durante la exploración médica pero también cuando la paciente desea mantener relaciones sexuales. El uso de dilatadores vaginales puede ayudar a evitar el estrechamiento de la vagina, se recomienda comenzar a usar estos dispositivos unas 4-6 semanas tras la finalización de la radioterapia o más tarde si aún persiste la inflamación del tejido. Los lubricantes vaginales no hormonales pueden resultar de ayuda. A nivel psicológico los principales problemas incluyen trastornos del estado de ánimo, estrés, ansiedad y pánico ante una posible recaída.