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Cáncer renal

Índice del artículo

AUTORES:
Dr. Urbano Anido Herranz
Dra. Aranzazu González del Alba

 

Los riñones son los órganos excretores de los vertebrados, tienen forma de judía o habichuela. En el hombre, cada riñón tiene, aproximadamente, el tamaño de un puño y están situados en la parte posterior del abdomen. Hay dos, uno a cada lado de la columna vertebral.

El riñón derecho está justo debajo del hígado y el izquierdo debajo del diafragma y adyacente al bazo. Sobre cada riñón hay una glándula suprarrenal. La asimetría dentro de la cavidad abdominal causada por el hígado, da lugar a que el riñón derecho esté levemente más abajo que el izquierdo. Los riñones están ubicados en el retroperitoneo, es decir, detrás del peritoneo (la guarnición de la cavidad abdominal). Aproximadamente, están a la altura de la última vértebra dorsal y las primeras vértebras lumbares (de D12 a L3). Los polos superiores de los riñones están protegidos, parcialmente, por las costillas 11ª y 12ª y cada riñón está rodeado por dos capas de grasa (perirrenal y pararrenal) que ayudan a amortiguarlos

Anatomía del riñón

El cáncer de células renales (también llamado cáncer de riñón o adenocarcinoma renal) es una enfermedad en la que se encuentran células malignas o cancerosas que se originan en el revestimiento de los túbulos del riñón (en la corteza renal).

Por otro lado el cáncer que comienza en los uréteres o en la pelvis renal (la parte del riñón que recoge la orina y la drena hacia los uréteres) es diferente del cáncer de células renales y se tratará en otro apartado (ver cáncer de vejiga y vías urinarias).

RIÑÓN


Epidemiología 

El cáncer de células renales es responsable de un 2-3% de todos los tumores malignos en el adulto

Es dos veces más frecuente en hombres que en mujeres.

Influencia racial: más frecuente en afroamericanos que en raza caucasiana.

La mayoría de los casos se diagnostican entre la 4ª y la 6ª década de la vida (a partir de los 50 años de edad), pero se puede presentar a cualquier edad.


Factores de riesgo 

El cáncer de células renales se presenta más frecuentemente de forma esporádica (sin antecedentes familiares) y raras veces forma parte de un síndrome hereditario (5% de los casos).

No se han determinado las causas exactas de esta enfermedad, sin embargo, el hábito tabáquico (dobla el riesgo de desarrollar esta enfermedad), la exposición a ciertos productos químicos (cadmio, asbestos, petróleo) la obesidad, la enfermedad quística renal adquirida en pacientes sometidos a diálisis crónica (30% de estos pacientes desarrollaran un cáncer renal) y el uso indiscriminado de analgésicos (aspirina y fenacetina, en este caso más implicados en el desarrollo de cáncer de vías urinarias), se asocian con un incremento en la incidencia (número de nuevos casos por año) de esta enfermedad.

Factores genéticos: recientemente se han podido establecer las bases genéticas y moleculares de esta enfermedad.

Existen varios síndromes hereditarios que asocian cáncer renal de distintos tipos histológicos con otro tipo de tumores. En general, aquellos pacientes con un familiar de primer grado diagnosticado de cáncer renal antes de los 40 años, los que presentan cáncer renal bilateral o multifocal en un mismo riñón pueden tener un componente hereditario. En estos casos se puede recomendar al paciente y familiares pruebas específicas con la finalidad de realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad. Hay que recordar que tan sólo un 5% de los tumores renales que se diagnostican forman parte de un síndrome hereditario, la inmensa mayoría son esporádicos.

Por otro lado, es posible encontrar asociación con otras neoplasias: dos estudios de series de registro de pacientes han encontrado mayor incidencia de linfomas en pacientes con carcinoma de células renales.


Clasificación histológica 

El carcinoma de células renales representa un 80-85% de todos los tumores malignos renales, típicamente se origina en la corteza renal (ver dibujo al comienzo) y presenta varios subtipos.

    • Carcinoma de células claras (80%) es el más frecuente. Las células claras pueden tener un crecimiento que varía de lento (grado 1) hasta rápido (grado 4). En este tipo de cáncer renal se han validado los resultados de la terapia dirigida y la inmunoterapia.
    • Carcinoma papilar (15%). Se divide en dos subclases: tipo 1 y tipo 2 (este último de comportamiento más agresivo), se tratan actualmente de la misma manera que el carcinoma de riñón de células claras. Sin embargo, muchos médicos recomiendan el tratamiento dentro de ensayo clínico.
    • Carcinoma cromófobo y oncocitoma (5%), este último es de crecimiento muy lento y rara vez tiene capacidad para diseminarse.
    • Carcinoma de los conductos colectores (<1%), se comporta de modo similar al carcinoma de células transicionales de vejiga y vías urinarias. El mejor tratamiento para este tipo de carcinoma es la quimioterapia basada en platinos.
    • Variante sarcomatoide: puede coexistir con cualquiera de los subtipos anteriores y conlleva un comportamiento más agresivo del tumor por su crecimiento más rápido. Se llama sarcomatoide porque al examinarlo con el microscopio se asemeja al sarcoma.

Por otra parte, el carcinoma de células transicionales se origina en la pelvis renal y no en la corteza, es un tipo histológico que sugiere enfermedad de las vías urinarias (desde la pelvis renal, pasando por los uréteres hasta vejiga y uretra). Este tipo de tumores tiene un comportamiento y tratamiento diferentes (ver sección cáncer de vejiga y vías urinarias). 

El nefroblastoma o Tumor de Wilm’s es otro tipo de cáncer renal que se presenta típicamente en la infancia.

El angiomiolipoma es un tumor benigno que tiene un aspecto característico en la tomografía computarizada (TAC). Tiende a crecer y no suele diseminarse, se puede manejar de forma conservadora o con cirugía.


Presentación clínica 

El carcinoma de células renales se asocia con una gran variedad de signos y síntomas, lo cual hace más difícil el diagnóstico. Muchos pacientes no experimentan síntoma alguno hasta que la enfermedad se ha extendido a otros órganos. 

Por otro lado, con los nuevos métodos diagnósticos hasta un 40% de los pacientes se diagnostican de manera casual de un tumor renal cuando se realizan una Ecografía o una TAC por otras razones. 

Se ha descrito como típica la asociación de hematuria (sangre en la orina), masa y dolor en costado, pero esta triple asociación tan solo está presente en un 10% de los casos. La hematuria aparece en más de la mitad de los casos, pero puede no ser visible y tan solo evidenciarse en un análisis de orina (hematuria microscópica).

La anemia (descenso en cifras de Hemoglobina), fiebre y pérdida de peso son relativamente frecuentes en este tipo de tumores.

Menos frecuentes son la policitemia (aumento en la cifra de hemoglobina) y la hipercalcemia (esta última debe obligarnos a descartar una extensión del tumor a los huesos).


Métodos diagnósticos 

• Exploración física y antecedentes: es importante siempre explorar al paciente para verificar el estado general de salud e identificar cualquier signo de enfermedad, como masas, bultos o cualquier otro signo que parezca inusual.
También se interroga al paciente sobre sus hábitos, antecedentes de enfermedades y tratamientos recibidos. Es importante investigar también antecedentes de cáncer en la familia.

• Analítica de sangre: procedimiento mediante el cual se examina una muestra de sangre para medir las cantidades de ciertas sustancias liberadas a la misma por los órganos y tejidos del cuerpo.
Una cantidad inusual (mayor o menor que la normal) de una sustancia puede ser un signo de enfermedad en el órgano o el tejido que la produce. Por ejemplo se puede medir la cantidad de enzimas liberadas hacia la sangre por el hígado y una cantidad anormal de una enzima puede ser un signo de que el cáncer se ha diseminado al hígado, aunque ciertas enfermedades que no son cáncer también pueden elevar las concentraciones de las enzimas hepáticas.

• Analítica de orina: prueba para determinar el color de la orina y su contenido en azúcar, proteínas, la presencia o no de sangre y bacterias.

• Ecografía abdominal: utiliza ultrasonidos, no radiación. Procedimiento en el cual se hacen rebotar ondas sonoras de alta energía en tejidos u órganos internos y se crean ecos que forman una imagen de los tejidos corporales denominada sonograma. Es útil para identificar masas renales y distinguir si son de naturaleza quística (con contenido líquido) o sólidas.

• TAC (Tomografía Axial Computerizada) con contraste: es el procedimiento de elección; se trata de un procedimiento mediante el cual se hacen una serie de fotografías detalladas del interior del cuerpo, desde ángulos diferentes.
Las imágenes son creadas por una computadora conectada a una máquina de rayos X. Se inyecta un contraste en una vena o bien se ingiere a fin de que los órganos o tejidos se visualicen más claramente.
Es útil para detectar y evaluar masas renales, si existe infiltración de la vena cava inferior, así como si existe extensión a los ganglios linfáticos regionales.

• RNM (Resonancia Nuclear Magnética): procedimiento que utiliza un imán, ondas de radio y una computadora para crear una serie de imágenes detalladas de áreas internas del cuerpo.
En el caso de que exista sospecha de infiltración de la vena cava inferior, esta técnica nos puede ayudar a evaluar la extensión de dicha infiltración.

• Arteriografía renal: menos utilizada hoy en día con el advenimiento de otras técnicas como RNM, útil para definir la vascularización del tumor renal y por lo tanto en la evaluación previa a la cirugía. 

• Pielografía intravenosa (PIV): serie de radiografías de los riñones, los uréteres y la vejiga para determinar si el cáncer se encuentra en estos órganos. Se inyecta un tinte de contraste en la vena.
A medida que el contraste se desplaza por las vías urinarias, se toman radiografías para ver si hay alguna obstrucción. Su utilidad es mayor en el cáncer de vías urinarias que en el cáncer renal.

• Evaluación de enfermedad extraabdominal: para descartar extensión a distancia del tumor es útil la realización de una Radiografía simple de tórax, realizar un estudio de TAC tóraco-abdominal y solicitar una Gammagrafía ósea para descartar afectación del hueso (en caso de sospecha clínica por dolor o elevación de la fosfatasa alcalina o de los niveles de calcio en la analítica).

• Biopsia o punción-aspiración con aguja fina (PAAF): extracción de células o tejidos realizada para que un patólogo los observe bajo un microscopio y determine la presencia o no de células tumorales. Para llevar a cabo una biopsia del cáncer de células renales, se inserta una aguja delgada en el tumor y se extrae una muestra de tejido.

• PET-TAC: con la tecnología más reciente se pueden hacer una PET y una TAC al mismo tiempo (PET/CT scan). Esto le permite al radiólogo localizar con mayor precisión anatómica las áreas de mayor captación (que sugieren un área de cáncer) en la PET, aunque no se trata de una técnica estándar y solo debe usarse en casos seleccionados.


Estadios tumorales en cáncer renal

El proceso que se utiliza para averiguar si el cáncer se ha diseminado a lo largo del riñón o se ha extendido a otras partes del cuerpo se llama estadificación.

La información obtenida en el proceso de estadificación determina el estadio de la enfermedad. Es importante saber en qué estadio se encuentra la enfermedad para poder planificar el tratamiento.

Se utilizan los siguientes estadios para el cáncer de células renales según la clasificación TNM: 

 

En resumen: 

 Estadio I: el tumor mide 7 centímetros o menos y se encuentra limitado al riñón.

• Estadio II: el tumor mide más de 7 centímetros y se encuentra limitado al riñón.

• Estadio III: el tumor invade la glándula suprarrenal situada justo encima del riñón o la capa de tejido graso que rodea al riñón o los vasos sanguíneos principales del riñón (como la vena cava) y puede invadir los ganglios linfáticos abdominales.

• Estadio IV: el cáncer se extendido a otros órganos como los intestinos, el páncreas, los pulmones, el hígado o los huesos, provocando metástasis a distancia.


Factores pronósticos 

La historia natural del cáncer de células renales es muy variable. Aproximadamente un 30% de los pacientes se presentarán como enfermedad diseminada o metastásica en el momento del diagnóstico y un tercio de los restantes desarrollarán metástasis a lo largo de su evolución. 

El pronóstico y las opciones de tratamiento dependen básicamente de dos factores:

  • El estadio de la enfermedad: a medida que avanza el estadio (de I a IV), menores son las posibilidades de curación.
  • La edad del paciente y su estado general de salud.
  • En la enfermedad avanzada o metastásica los niveles de hemoglobina, neutrófilos, plaquetas y calcio en sangre, conjuntamente con el estado general y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico, son factores que clasifican a los pacientes en tres grupos de riesgo pronóstico: 
    - Grupo de buen pronóstico.
    - Grupo pronóstico intermedio.
    - Grupo de mal pronóstico .

Tratamiento 

Hay distintos tipos de tratamiento disponibles para los pacientes con cáncer de células renales.

Algunos tratamientos son estándar (el tratamiento de uso actual), y otros se están probando en ensayos clínicos. Un ensayo clínico de tratamiento es un estudio dirigido a ayudar a mejorar los resultados de los tratamientos actuales o de obtener información sobre nuevos tratamientos para los pacientes con cáncer.

Cuando los ensayos clínicos muestran que un tratamiento nuevo es mejor que el tratamiento estándar, el nuevo tratamiento se puede convertir en el tratamiento estándar.

Estadio Tratamiento
Estadios I y II Nefrectomía radical o parcial con o sin linfadenectomía
Crioablación o ablación por radiofrecuencia 
 
Estadios III Nefrectomía radical con linfadenectomía regional
Estadios IV Nefrectomía citorreductiva
Resección de metástasis
Tratamientos sistémicos:
• Inmunoterapia
• Antiangiogénicos
• Inhibidores mTOR
• Quimioterapia
Radioterapia paliativa
Bifosfonatos
 

CIRUGÍA

Cuando la enfermedad se presenta localizada al riñón la cirugía puede ser potencialmente curativa y en principio debe ofrecerse a los pacientes con estadios I, II o III.

Para tratar el cáncer de células renales puede utilizarse una intervención quirúrgica que extirpa parte del riñón o todo el riñón. Existen los siguientes tipos de cirugía:

• Nefrectomía radical: procedimiento quirúrgico que extrae el riñón, la glándula suprarrenal (actualmente solo se extirpa en caso de sospecha de infiltración), el tejido de alrededor y, por lo general, algunos ganglios linfáticos cercanos. A veces deben resecarse también parte de órganos adyacentes en caso de que el tumor esté adherido. Normalmente se realiza mediante cirugía abierta a través del abdomen pero en caso de tumores pequeños podría realizarse mediante laparoscopia. Es potencialmente curativa. 

• Nefrectomía parcial: procedimiento quirúrgico para extraer el tumor y parte del tejido que lo rodea con el fin de conservar tejido renal sano y funcionante. Se puede realizar una nefrectomía parcial para evitar la pérdida de la función renal cuando el otro riñón está dañado o ya se ha extirpado, también en caso de tumores bilaterales y debe ser considerada la técnica de elección cuando el tumor es menor de 7 cm, ya que conserva mejor la función renal.

Una persona puede vivir con solo una parte de un riñón que funcione, pero si se extirpan los dos riñones o si no están funcionando, la persona necesitará diálisis (procedimiento para limpiar la sangre mediante una máquina exterior al cuerpo) o un trasplante de riñón (sustituir el riñón enfermo por un riñón sano donado).

Cuando no es posible operar para extraer el tumor, se puede usar un tratamiento llamado embolización arterial para reducir el tumor. Se realiza una pequeña incisión y se inserta un catéter (tubo delgado) en el vaso sanguíneo principal que fluye hacia el riñón. A través de este catéter se inyectan en el vaso sanguíneo pequeños trozos de una esponja gelatinosa especial. Las esponjas impiden el flujo de la sangre al riñón y evitan que las células cancerosas reciban oxígeno y otras sustancias que necesitan para crecer.

La crioablación y la ablación por radiofrecuencia: son otras alternativas para tratamiento local del tumor en caso de no ser viable la nefrectomía parcial por varias razones (condición médica del paciente). El objetivo es destruir el tumor mediante congelación (crioablación) o mediante alta energía (radiofrecuencia). Son útiles sólo en caso de tumores de pequeño tamaño.

Cirugía en cáncer renal avanzado (estadio IV): la opción de cirugía para pacientes con enfermedad diseminada o extendida tiene como objeto reducir el mayor volumen de masa tumoral posible (cirugía citorreductiva) y es útil en algunos pacientes que son candidatos a recibir posteriormente tratamiento con inmunoterapia (mejores resultados con menos volumen tumoral y beneficio demostrado en supervivencia en dos estudios aleatorizados) o con terapia dirigida (aunque en los pacientes que reciben tratamiento dirigido como primera opción de tratamiento, iniciar este tratamiento y demorar la cirugía o incluso no llegar a realizarla obtiene los mismos resultados en supervivencia, por lo que la cirugía debe realizarse en pacientes seleccionados).
Se reserva para algunos casos con enfermedad metastásica única (sobre todo metástasis pulmonares). No es una opción válida para pacientes con múltiples localizaciones metastásicas y mal estado general.

Cirugía de metástasis (las células tumorales tienen la capacidad de viajar por vía sanguínea y anidar fuera del riñón formando metástasis a distancia): la cirugía de metástasis puede ser útil en casos muy seleccionados, especialmente en metástasis pulmonares de poco volumen y de pequeño tamaño.

RADIOTERAPIA

La radioterapia es un tratamiento contra el cáncer que utiliza radiación de alta energía para eliminar las células cancerosas. La radioterapia externa utiliza una máquina fuera del cuerpo para dirigir la radiación hacia el tumor. La forma en la que se administra la radioterapia depende del tipo de cáncer que se está tratando y del estadio en que se encuentra.

En cáncer renal, la radioterapia sobre el tumor primario se considera una opción de tratamiento paliativa, es decir, no curativa y se puede considerar en algunos casos con enfermedad localizada al riñón y condiciones médicas desfavorables para someterse a una cirugía. En caso de afectación de los márgenes de resección quirúrgicos se podría utilizar como tratamiento complementario a la cirugía aunque esta estrategia no parece claramente demostrada en los estudios clínicos.

A menudo la radioterapia se utiliza en cáncer renal para paliar síntomas derivados de las metástasis óseas.

TRATAMIENTO MÉDICO

Cuando se trata de un cáncer renal avanzado, la cirugía no es curativa y por lo tanto se recomienda un tratamiento con fármacos que actúen globalmente y lleguen a todos los órganos del cuerpo (tratamiento sistémico) con la finalidad de conseguir remisión de la enfermedad o impedir la progresión de la misma. El cáncer recurrente de células renales es un cáncer que ha reaparecido después de haber sido tratado y puede reaparecer en el riñón o en otras partes del cuerpo incluso años después del tratamiento inicial. En aquellos casos en los que la enfermedad recae o bien progresa tras la cirugía, debemos proponer también un tratamiento sistémico. En casos seleccionados de recaída única se puede considerar la cirugía de rescate si es factible.

El tratamiento previo a la cirugía o complementario tras ella no debe considerarse un tratamiento estándar a fecha de hoy. En el contexto de su administración tras la cirugía en pacientes de riesgo, se han comunicado los resultados de 2 estudios. En uno de ellos la administración de sunitinib o sorafenib no demostró beneficios; mientras que en el otro, sunitinib retrasó el tiempo hasta la recaída aunque esto no se tradujo en un beneficio en la supervivencia. Habrá que esperar a un mayor seguimiento y al resultado de otros estudios similares para que se considere como un tratamiento estándar.

QUIMIOTERAPIA

La quimioterapia es un tratamiento contra el cáncer que utiliza fármacos para interrumpir o enlentecer el crecimiento de células cancerosas, ya sea mediante la eliminación de las células o evitando su multiplicación. Cuando la quimioterapia se administra en forma oral o se inyecta en una vena, circula por el torrente sanguíneo y ataca a las células cancerosas en todo el cuerpo (quimioterapia sistémica). En general, el cáncer de células renales, a diferencia de otro tipo de tumores es resistente a quimioterapia. Por lo tanto necesitamos otras estrategias terapéuticas.

INMUNOTERAPIA CLÁSICA

Es un tipo de terapia biológica que estimula la capacidad del sistema inmune para combatir el cáncer. Se emplean sustancias producidas por el cuerpo o fármacos elaborados en un laboratorio para estimular, dirigir o restaurar las defensas naturales del cuerpo contra la enfermedad.

Varias estrategias basadas en inmunoterapia se han utilizado para aumentar la inmunidad antitumoral. La administración de citoquinas clásicas como Interleukina 2 (IL-2) e Interferon α (IFNα), tiene eficacia clínica demostrada desde la década de los 80, sin embargo hoy en dia su uso en la clínica ha disminuido considerablemente debido a la eficacia de nuevos tratamientos diana que han demostrado mayor eficacia clínica y mejor perfil de tolerancia.

INTERLEUKINA 2 (IL-2) Proleukin®

Es el fármaco que ha demostrado mayor eficacia de los dos de inmunoterapia.

La pauta de administración más eficaz son las altas dosis en bolus intravenoso 600.000 U/kg cada 8 horas cinco días consecutivos (máximo 14 dosis consecutivas). La probabilidad de respuesta (reducción del tamaño tumoral) está en torno al 15-20% (la mitad son respuestas completas, es decir, desaparición completa del tumor) con una larga duración de respuesta (hasta 19 meses). Sin embargo los efectos secundarios graves son frecuentes, lo que requiere administración del tratamiento en régimen de hospitalización y vigilancia estrecha del paciente. Algunos de estos efectos indeseables son: hipotensión arterial, arritmias, escalofríos, dolores articulares, nauseas y vómitos, disnea, dificultad respiratoria, alteración de las enzimas hepáticas, trastornos de la función renal, confusión, alteraciones cutáneas.

Debido a la toxicidad de esta pauta se han buscado regímenes alternativos con el mismo fármaco y así las bajas dosis en administración subcutánea (SC) consiguen en diferentes estudios las mismas posibilidades de supervivencia con menos efectos secundarios. La dosis utilizada son 3 millones de unidades dos veces al día vía subcutánea cinco días a la semana durante 6 semanas consecutivas. Si no hay crecimiento del tumor a los 21 días se administra un 2ª ciclo igual. Con esta pauta las posibilidades de respuesta están en torno al 22% y se consigue estabilizar el tumor hasta en un 48% de los casos. Se puede administrar ambulatoriamente al paciente (sin necesidad de ingreso hospitalario) y es la pauta más utilizada por los clínicos.

Existen factores conocidos que ayudan a predecir mayor probabilidad de respuesta al tratamiento con IL-2:

buen estado general del paciente.
• que haya transcurrido más de un año desde la nefrectomía.
• que el número de localizaciones metastásicas sea limitado.
• ausencia de metástasis óseas y hepáticas.
• histología de células claras con patrón alveolar en la biopsia.

INTERFERON (IFNα)

Como fármaco único consigue tasas de respuesta en torno al 15% con una duración mediana de 4 meses. La mayoría son respuestas parciales y no suelen durar más de un año. No existe clara relación dosis-respuesta.

La dosis habitual está entre 5-10 millones de unidades / día por vía subcutánea.

Entre los efectos secundarios destacan síndrome pseudogripal (síntomas parecidos a una gripe), disminución de peso, alteración del sentido del gusto, anemia, leucopenia y alteraciones de la analítica hepática.

Varios estudios aleatorizados han evaluado el impacto de IFN en la supervivencia de los pacientes demostrando un modesto beneficio.

En combinación con otros fármacos, cabe destacar el resultado de un estudio aleatorizado que compara quimioterapia con Vinblastina frente a Vinblastina+IFN, pues bien, la supervivencia fue mejor para el tratamiento combinado (38 vs 68 semanas), beneficio por tanto atribuible al IFN.

IFN es un fármaco adecuado para combinar con nuevas dianas terapéuticas y se convierte en la rama control o estándar de estudios aleatorizados posteriores a la era de la inmunoterapia.

Existen nuevos agentes inmunoterápicos en desarrollo clínico en cáncer renal que comentaremos más adelante.

COMBINACIÓN INTERLEUKINA-INTERFERON

Un estudio aleatorizado francés comparó IL-2 sola frente a IFN solo frente a la combinación de ambos, la tasa de respuestas fue superior para la combinación, sin embargo no hubo diferencias significativas en supervivencia.

TERAPIA DIRIGIDA

La terapia dirigida utiliza fármacos y otras sustancias que pueden identificar y eliminar células cancerosas específicas sin dañar las células normales. Son los fármacos denominados terapias diana. Estos fármacos pueden producir remisión de la enfermedad o bien impedir la progresión de la misma en la mayoría de los casos pero no curan la enfermedad.

La terapia antiangiogénica es un tipo de terapia dirigida para el cáncer avanzado de células renales con resultados muy consolidados en los últimos años. Actúa sobre receptores críticos de los vasos sanguíneos desarrollados en el propio tumor. Con este tipo de terapia se impide la formación de nuevos vasos sanguíneos por parte del tumor que son imprescindibles para que éste se nutra y así seguir avanzando, el resultado es que el tumor deja de crecer o reduce su tamaño.

Entre los fármacos antiangiogénicos, los mejores resultados se han conseguido con SunitinibPazopanib, TivozanibBevacizumabSorafenibAxitinib y recientemente Cabozantinib.

Los denominados inhibidores de la vía mTOR que es una vía que tiene un papel fundamental en el metabolismo, crecimiento, y proliferación de la célula tumoral, han demostrado actividad en esta enfermedad en estudios aleatorizados y actualmente disponemos de dos fármacos: Temsirolimus y Everolimus.

SUNITINIB 

Es un fármaco de administración oral (en forma de pastilla) que inhibe la proliferación y el crecimiento tumoral a varios niveles.

Dos estudios iniciales demostraron actividad (reducción del tamaño tumoral) en la mayoría de pacientes. En pacientes que no habían respondido previamente a inmunoterapia las posibilidades de respuesta rondan el 40% y el tiempo medio a la progresión fue de 8 meses.

En enero de 2006 fue aprobado en EEUU para el tratamiento del cáncer renal a una dosis de 50 miligramos (un comprimido) al día 4 semanas seguidas, descansando otras dos, en ciclos de 6 semanas.

Un año después, se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado en primera línea de pacientes con cáncer renal avanzado (antes de recibir ningún otro tratamiento), se comparaba Sunitinib frente a Interferon y las respuestas fueron significativamente superiores para Sunitinib (31 vs 6%), también se demostró un retraso notable en la progresión de la enfermedad (11 meses frente a 5 meses). Además, cabe reseñar que la calidad de vida fue superior para el grupo que recibió Sunitinib. Esta fue la primera vez que se demostró un beneficio sobre inmunoterapia en un estudio aleatorizado. Una actualización del estudio publicada recientemente muestra un beneficio significativo en la supervivencia global (26 meses para el grupo de Sunitinib) y por primera vez la expectativa de vida en pacientes con cáncer renal metastásico se prolonga a los dos años. En España disponemos de este fármaco desde 2007.

Entre los efectos secundarios los más frecuentes son la fatiga, hipertensión arterial, nauseas, diarrea, cambios en la pigmentación de piel y cabello, síndrome mano-pie (enrojecimiento, dolor, inflamación y ampollas en palmas o plantas), sangrado, trastornos del tiroides (niveles bajos de hormonas tiroideas), problemas cardiacos. 

PAZOPANIB

Fármaco de administración oral con mecanismo de acción similar al Sunitinib que también ha demostrado actividad en cáncer renal con dosis de 800 mg/día. En 2009 se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado que incluía alrededor de 400 pacientes (algunos sin tratamiento previo y otros tratados antes con inmunoterapia). Se comparaba la administración de Pazopanib frente a placebo y se demostró un mayor tiempo a la progresión para los que recibieron el fármaco (9 vs 4 meses). El retraso en la progresión fue mucho más acusado en los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (11 meses frente a 2.8 meses). Entre los efectos secundarios destacaron la diarrea, hipertensión arterial, nauseas, vómitos, anorexia, cambios en el color del cabello y el más importante la alteración de la bioquímica hepática.

En septiembre de 2012 en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología se comunicaron los datos de un estudio comparativo con Sunitinib (tratamiento de referencia en primera línea) en pacientes con cáncer renal avanzado sin tratamiento previo, los resultados de este estudio revelan que Pazopanib no es inferior a Sunitinib en supervivencia sin progresión y consigue similar tasa de respuestas y supervivencia global. En cuanto a los efectos adversos, Pazopanib provoca menos fatiga y mucositis que Sutininb, sin embargo Pazopanib se asocia con una mayor tasa de alteración de la bioquímica hepática. Un estudio novedoso evaluó la preferencia de pacientes que habían sido sometidos a un tratamiento secuencial de Sunitinib y Pazopanib, los resultados de preferencia fueron claramente favorables al Pazopanib por su mejor perfil de tolerancia y su menor impacto en la calidad de vida

SORAFENIB 

Es un fármaco que actúa inhibiendo múltiples pasos necesarios para la proliferación y el crecimiento tumoral, también actúa sobre los vasos sanguíneos tumorales. Se administra por vía oral y la dosis recomendada es de 400 mg (dos pastillas de 200 mg) dos veces al día con el estómago lleno.

Dos estudios aleatorizados demostraron que en pacientes con cáncer renal avanzado tras haber progresado a un tratamiento de inmunoterapia clásico previo (no en primera línea), Sorafenib retrasaba la progresión durante un largo periodo de tiempo comparado con la administración de un placebo (24 semanas frente a 12 semanas) a pesar de una baja tasa de respuestas o reducción del tamaño del tumor (2%). Sorafenib consigue por tanto también una ralentización del crecimiento tumoral. La tolerancia fue buena, entre los efectos secundarios más frecuentes destacan: cansancio, diarrea, irritaciones de la piel, síndrome mano-pie (enrojecimiento, dolor, inflamación y ampollas en palmas o plantas), hipertensión arterial, trastornos sensitivos en los nervios periféricos y alteraciones analíticas (hipofosfatemia, hiperamilasemia, lipasa) sin relevancia clínica.

En USA se autorizó el uso del fármaco en 1ª y 2ª línea de cáncer renal avanzado a finales de 2005. En España disponemos desde 2007 del fármaco.

Datos comunicados en estudios posteriores revalidan el papel de este fármaco en segunda línea tras fallo a Sunitinib (comparado con Temsirolimus en este contexto) con tasas de respuesta mejores que las comunicadas inicialmente (en torno al 23%)

BEVACIZUMAB

Es un fármaco del grupo de los anticuerpos monoclonales con efecto antiangiogénico que inicialmente fue aprobado en 1ª línea de cáncer colorrectal avanzado en combinación con QT, posteriormente en cáncer de mama y pulmón con metástasis y mas adelante para cáncer de riñón avanzado, las ultimas indicaciones han sido para cáncer de ovario y cerebral. 

En un estudio aleatorizado publicado en 2003 que incluía pacientes refractarios o no candidatos a inmunoterapia, se comparaban dos dosis del fármaco (3 y 10 mg/kg) con placebo. Se observó un retraso en la progresión para la dosis 10 mg/kg frente a placebo (4.8 vs 2.5 meses), mayor tasa de estabilizaciones y un mayor porcentaje de pacientes permanecían libres de progresión a los 8 meses (30 vs 5%), no había diferencias en supervivencia.

Dos estudios aleatorizados (uno europeo y otro americano) demostraron que Bevacizumab con interferon conseguía dos-tres veces más respuestas tumorales que interferon solo y doblaba el tiempo necesario para la progresión del tumor frente a interferon solo con tendencia a mejorar la supervivencia de los pacientes. Los efectos secundarios más frecuentes de Bevacizumab: aumento de la presión sanguínea, sangrado o formación de trombos, mala cicatrización de heridas. El problema de esta combinación son los efectos añadidos del interferon (ver en apartado inmunoterapia).

En España se aprobó la indicación de Bevacizumab combinado con IFN para cáncer renal avanzado en 2008. Sin embargo su uso en la práctica clínica es limitado por la forma de administración y por los efectos secundarios que provoca

La combinación de Bevacizumab con otros fármacos eficaces en cáncer renal ha sido evaluada en varios ensayos clínicos con resultados desalentadores. 

TEMSIROLIMUS

Es un fármaco de administración intravenosa dentro del grupo de los inhibidores de esa vía que media el metabolismo y la proliferación celular denominada mTOR.

Temsirolimus ha demostrado actividad en pacientes con cáncer renal tratado previamente con inmunoterapia y también en primera línea (pacientes no tratados previamente).

Un estudio preliminar en pacientes que habían recibido tratamiento previo con interleukina o interferon, demostró actividad significativa del fármaco incluso en pacientes que cumplían criterios de mal pronóstico. Los resultados de un estudio aleatorizado de 600 pacientes con cáncer renal avanzado de mal pronóstico fueron publicados a finales de 2007, Temsirolimus aumentaba la supervivencia global y retrasaba la progresión comparado con interferon por eso se aprobó su uso en el tratamiento de primera línea de pacientes de mal pronóstico.

Los efectos secundarios más frecuentes: cansancio o debilidad, reacción cutánea (sarpullido), inflamación de las mucosas (llagas en la boca), nauseas, pérdida de apetito, acumulación de líquido en cara o piernas (edemas), neumonitis (neumonías de causa no infecciosa), anemia, aumento en los niveles de lípidos (colesterol y triglicéridos) y aumento de las cifras de glucemia. Suelen ser leves habitualmente. 

EVEROLIMUS

Es un medicamento inmunosupresor aprobado en Europa para la prevención del rechazo de órganos sólidos tras un trasplante. Tiene también capacidad para inhibir la vía mTOR. Se administra por vía oral y ha demostrado actividad en cáncer renal tratado previamente con fármacos antiangiogénicos (Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab). En julio de 2008 se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado de 400 pacientes con cáncer de células claras renal que comparaba Everolimus frente a placebo en pacientes que habían progresado al tratamiento previo con antiangiogénicos. Aquellos que recibieron el fármaco experimentaron un mayor tiempo hasta la progresión (4 vs 1.9 meses), un mayor número de estabilizaciones (ausencia de crecimiento del volumen tumoral) 63 vs 32%, sin diferencias en la supervivencia global. Los efectos secundarios a destacar: anormalidades en las determinaciones de laboratorio (hiperglucemia, linfopenia) y también inflamación de mucosa oral y neumonitis (neumonía de causa no infecciosa). Con estos resultados fue aprobado en USA y es inminente la autorización para su uso en España en cáncer renal que ha progresado a terapia antiangiogénica. 

Hay resultados prometedores de la combinación de este fármaco con Lenvatinib como tratamiento de elección de segunda línea.

AXITINIB

Axitinib es otra terapia oral que inhibe selectivamente proteínas que pueden influir en el crecimiento tumoral, la angiogénesis vascular y la progresión del cáncer. En un estudio aleatorizado en pacientes tratados previamente con Sunitinib, el tratamiento con Axitinib con una dosis de 5 mg cada 12 horas aumenta significativamente la supervivencia sin progresión frente a Sorafenib en segunda línea de tratamiento (6,8 meses frente a 4,7 meses). Axitinib se convierte asi en una nueva opción de tratamiento en segunda línea tras el fallo previo a sunitinib o tras inmunoterapia. Entre los efectos secundarios el más importante es el aumento de la presión arterial, también puede provocar diarrea, nauseas y/o vómitos, fatiga y pérdida de apetito.

CABOZANTINIB

Cabozantinib es otro tratamiento oral inhibidor de tirosinquinasas (MET, VEGFR, AXL) y que en un estudio aleatorizado reciente demostró beneficio frente a everolimus en pacientes que habían progresado a un tratamiento previo con un inhibidor de tirosinquinasa. Se administra a dosis de 60 mg/24 horas por vía oral. La supervivencia favoreció a cabozantinib frente a everolimus, reduciendo el riesgo de progresión o muerte en un 42%; este fármaco presenta una incidencia mayor de toxicidad importante, fundamentalmente hipertensión, diarrea o fatiga.

TIVOZANIB

Tivozanib es otro antiangiogénico oral que se comparó contra sorafenib en primera y tercera línea de tratamiento. Se administra a dosis de 1.5 mg/d durante 3 semanas y una semana de descanso en ciclos de 4 semanas. Mostró una tasa de respuesta del 33.1%. Recientemente las agencias americana y europea lo han aprobado para su uso en primera línea de carcinoma renal avanzado. Demostró una disminución del riesgo de progresión de la enfermedad del 21% y con menos efectos secundarios que sorafenib, entre los que destacan: hipertensión, disfonía y diarrea en menor medida.

INMUNOTERAPIA MODERNA

NIVOLUMAB

Nivolumab es un fármaco que inhibe el mecanismo mediante el cual los tumores se “esconden” al sistema inmunitario de nuestro organismo (programmed death 1 checkpoint, PD-1), facilitando, por tanto, su acción contra las células tumorales. Se administra a dosis de 3 mg/kg intravenoso cada 14 días (o a dosis fija de 480 mg cada 4 semanas) y, al igual que cabozantinib, fue comparado en segunda línea con everolimus, demostrando un beneficio en supervivencia global frente a este (25 meses frente a 19.6) y con un perfil de toxicidad más favorable respecto a otros fármacos, presentando como toxicidades más frecuentes diarrea y toxicidad cutánea, pero en menor medida. Este tipo de fármacos presenta unas toxicidades diferentes a los fármacos anteriores, aunque poco frecuentes: alteraciones endocrinas, toxicidad pulmonar de tipo autoinmunitario y que suelen responder bien a tratamiento con inmunosupresores.

IPILIMUMAB

El Ipilimumab es un inhibidor del CTLA-4. El CTLA-4 es un receptor de algunas células de nuestro sistema inmunitario que al unirse a su ligando provoca una inhibición de la respuesta inmunitaria. Cuando lo bloqueamos conseguimos una respuesta inmunitaria mantenida contra las células tumorales. En cáncer renal este fármaco se ha desarrollado en combinación con Nivolumab. La dosis de Ipilimumab es de 1 mg/Kg y se administra intravenoso 4 veces separadas cada 3 semanas, para luego continuar solo con Nivolumab. Esta combinación de fármacos (Ipilimumab y Nivolumab) se han comparado a Sunitinib en pacientes de mal pronóstico o pronóstico intermedio y han demostrado una reducción del riesgo de muerte del 34% comparados con Sunitinib, con un porcentaje del 42% de respuestas, de las que un 11% son respuestas completas. Y se alcanzó supervivencia a 30 meses del 60% en este grupo de pacientes con mejor calidad de vida y menor toxicidad. Aunque entre sus efectos secundarios también hay fatiga, picor y diarrea. La combinación de Ipilimumab – Nivolumab fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamento en marzo de 2019 para el carcinoma renal avanzado en primera línea.

PEMBROLIZUMAB

El Pembrolizumab es otro inhibidor de PD-1 (como Nivolumab) que también se ha comparado a Sunitinib, pero en este caso en cualquier grupo pronóstico (bueno, intermedio o malo) y en combinación con Axitinib a dosis estándar. El Pembrolizumab se administra intravenoso a dosis de 200 mg cada 3 semanas de forma continua. La combinación de Axitinib – Pembrolizumab mostró un beneficio en reducción de riesgo de muerte del 47% con una tasa de respuesta del 59.3% (con un 5.8% de respuestas completas) y como toxicidades más importantes presentaron diarrea, hipertensión y fatiga. La combinación de Axitinib y Pembrolizumab fue aprobada en diciembre de 2019 para su uso en carcinoma renal avanzado por la Agencia Europea del Medicamento.

AVELUMAB

El Avelumab es otra terapia inmunológica que inhibe PD-L1, en este caso se trata de ligando al que se une PD-1, con lo que el efecto sigue siendo el adecuado reconocimiento de las células tumorales por parte del sistema inmunitario y su eliminación. Se estudió si la combinación de Avelumab a dosis de 10 mg/Kg cada 2 semanas y Axitinib a dosis de 5 mg/12 horas continuo era superior a Sunitinib sin diferenciar por grupos pronóstico. Esta combinación mostró una supervivencia sin progresión de 13.8 meses comparada con 8.4 meses de Sunitinib, con una tasa de respuestas del 51.4% y un 3.4% de respuestas completas. En noviembre de 2019 la Agencia Europea del Medicamento aprobó esta combinación como primera línea de carcinoma renal avanzado.

Estas son por lo tanto las opciones que han demostrado eficacia en primera línea o en el tratamiento de entrada para la enfermedad avanzada:

  • Axitinib-Avelumab
  • Axitinib-Pembrolizumab
  • Nivolumab-Ipilimumab
  • Sunitinib
  • Pazopanib
  • Tivozanib
  • Bevacizumab-interferon
  • Temsirolimus en pacientes con criterios de mal pronóstico

En segunda línea o tras fallo al tratamiento de entrada:

  • Nivolumab
  • Cabozantinib
  • Axitinib
  • Everolimus
  • Sorafenib

Existen otros fármacos como el Lenvatinib u otras combinaciones (Cabozantinib-Nivolumab,…) pendientes de llegar en los próximos años con resultados prometedores.

Tratamiento sintomático 

Además del tratamiento específico de la enfermedad es importante el manejo de síntomas en cáncer renal. Para aliviar el dolor, además de fármacos analgésicos, es útil la radioterapia como tratamiento paliativo. 

En el caso de las metástasis óseas también es útil la utilización de fármacos del grupo de los bifosfonatos (Zometa® ácido zoledrónico) que ayudan a disminuir las complicaciones derivadas de la afectación tumoral en el hueso.


Ensayos Clínicos 

Para finalizar, recordamos que continuamente se están llevando a cabo diferentes ensayos clínicos por parte de los investigadores para mejorar los resultados obtenidos hasta ahora en el tratamiento del cáncer renal y desde aquí invitamos a los pacientes a participar en estos ensayos como forma estrictamente controlada de evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento.

Para algunos pacientes, quizás la mejor elección de tratamiento puede ser participar en un ensayo clínico.

¿Qué debemos conocer sobre los ensayos clínicos?

• Los ensayos clínicos forman parte fundamental del proceso de investigación del cáncer, a menudo responden a preguntas importantes y ayudan a avanzar en la investigación.

• Nos ayudan a determinar si los tratamientos nuevos para el cáncer son seguros y eficaces, o mejores que el tratamiento estándar. Muchos de los tratamientos estándar actuales se basan en ensayos clínicos previos.

• Los pacientes que participan en un ensayo clínico pueden recibir el tratamiento estándar o bien estar entre los primeros en recibir el tratamiento nuevo.

• Algunos ensayos clínicos sólo incluyen a pacientes que todavía no recibieron tratamiento. Otros ensayos prueban los tratamientos para los pacientes cuyo cáncer no mejoró. También hay ensayos clínicos que prueban nuevas maneras de impedir que el cáncer vuelva a aparecer (recaída de la enfermedad) o de reducir los efectos secundarios del tratamiento.