Autoras:
Dra. Carmen Guillén Ponce
Dra. María José Molina Garrido

La vigésimo segunda edición del Diccionario de la Real Academia de la Lengua define el término quimioterapia como el tratamiento de las enfermedades por medio de productos químicos (1).

La Wikipedia adopta una definición similar y tan amplia del término quimioterapia; sin embargo, lo acota al señalar que en medicina, se llama tratamiento quimioterápico al que se administra para curar la tuberculosis, algunas enfermedades autoinmunes y el cáncer (2).

Lo más habitual, es que el término quimioterapia se reserve a los fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas o cancerígenas que tienen como función el impedir la reproducción de las células cancerosas. Durante las décadas de 1960 y 1970 se tendía a identificar todo tratamiento médico del cáncer con quimioterapia. El tratamiento hormonal u hormonoterapia, aunque con una historia mucho más larga, sólo se limitaba a algunos cánceres con células sensibles a hormonas, como el cáncer de mama y el de próstata; este tipo de tratamiento todavía tiene mucha utilidad en algunos casos. La inmunoterapia también ocupaba un lugar propio en las clasificaciones de los fármacos antineoplásicos, y aunque con resultados iniciales desalentadores, en la actualidad, representa una baza fundamental en el tratamiento del cáncer. A partir de la década de los 90, el desarrollo de los fármacos diseñados contra dianas moleculares específicas (targeted therapy), anticuerpos moleculares específicos y pequeñas moléculas con acción intracelular, modificó el concepto de tratamiento del cáncer a lo que es ahora mismo. Se trata de fármacos que actúan bloqueando los genes o las proteínas que se encuentran en las células cancerosas, y que suelen dañar menos las células sanas. Como se puede deducir de todo lo expuesto, desarrollo del tratamiento antitumoral en la actualidad va mucho más allá de la quimioterapia.

Hay más de 50 fármacos antineoplásicos distintos, que se pueden emplear solos o en combinación. También son factibles las combinaciones con determinados fármacos dirigidos, como anticuerpos monoclonales, e incluso con la inmunoterapia. La elección del tratamiento depende del tipo de tumor, de su localización, del estadio tumoral, del estado general de paciente, de su comorbilidad, de las características “geriátricas” del individuo (en el caso de pacientes de edad avanzada), de los tratamientos administrados previamente, etc. Como el tratamiento del cáncer es complejo, suele existir protocolos que garantizan que la atención sea más eficaz y más segura, y la aplicación de un método de calidad derivado de estudios de investigación. Tales protocolos se obtienen y se perfeccionan mediante los denominados ensayos clínicos. Ante todo, se deben tener en cuenta los deseos y las preferencias de cada paciente.

Ya en el año 1600 antes de Cristo, se trataba a los pacientes con cáncer, según indica un papiro egipcio referente a la cirugía del cáncer de mama. La palabra quimioterapia se la debemos a Erlich, que concibió la idea de tratar el cáncer con moléculas de estructura conocida que destruyeran células cancerosas y respetara las sanas. Sin embargo, la quimioterapia no se empleó inicialmente con fines médicos, sino como arma militar, como es el caso del gas mostaza en la Primera Guerra Mundial. Tras varios años usándolo, se observó que los niveles de glóbulos blancos eran más bajos en los militares que estuvieron expuestos a este tipo de sustancia, de lo que se dedujo que quizás dicho producto podría tener capacidad para matar células. La mostaza nitrogenada fue el primer fármaco en mostrar regresiones tumorales en pacientes con linfoma de Hodgkin, y el primer quimioterápico aprobado por la Agencia reguladora de medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) para uso humano. Por otra parte, las observaciones del efecto del ácido fólico sobre la leucemia linfoblástica infantil dieron lugar al desarrollo de los fármacos antifolatos (3). Desde la década de los cuarenta hasta nuestros días, el desarrollo de los agentes citostáticos ha sido espectacular.

Se han hecho avances significativos en el desarrollo de la quimioterapia del cáncer. La quimioterapia se ha integrado en programas de tratamiento multimodal con cirugía y radioterapia, y es posible administrar varios fármacos quimioterápicos en una misma línea de tratamiento. Se han observado excelentes resultados en varios tumores sólidos, incluyendo cánceres de mama, colon, esófago y cabeza y cuello, entre otros.

Sin embargo, la quimioterapia tiene una gran limitación: su escasa especificidad. El mecanismo de acción consiste en provocar una alteración celular, ya sea en la síntesis de ácidos nucleicos, en la división celular o en la síntesis de proteínas. La acción de los diferentes citostáticos varía según la dosis a la que se administre. Debido a su inespecificidad, la quimioterapia afecta a otras células y tejidos normales del organismo, sobre todo si se encuentran en división activa.

Además, otro obstáculo importante que limita que la quimioterapia logre  la curación completa en algunos cánceres avanzados es la aparición de resistencias frente a la misma, bien resistencias de novo, bien resistencias adquiridas. Siguen llevándose a cabo grandes esfuerzos dilucidar los mecanismos de resistencia celular a estos fármacos. Además, como se explica más adelante, hay tumores que tradicionalmente se han considerado sensibles a la quimioterapia, tales como los hematológicos (linfomas) o el cáncer microcítico de pulmón, y otros se consideran resistentes a la misma, como es el caso del cáncer de páncreas.

Cómo funciona

La cirugía y la radioterapia actúan eliminando tumor a nivel local. La quimioterapia, se distribuye de forma sistémica, y actúa, tanto localmente, como en todas las zonas del organismo, y puede destruir células malignas que estén a distancia. 

En las últimas décadas, la aplicación de técnicas moleculares de análisis de ADN de las células normales y neoplásicas ha permitido identificar los mecanismos críticos por los que la quimioterapia induce la muerte celular, así como los genes específicos asociados a resistencia a la quimioterapia. Igualmente, la tecnología ha proporcionado la posibilidad de conocer los cambios que confieren “quimiosensibilidad” con un fármaco concreto. Las aproximaciones terapéuticas más modernas afectan a las células malignas de manera más eficaz, y protegen los tejidos normales del efecto del tratamiento.

La inhibición del crecimiento celular puede tener lugar a varios niveles:

• Sobre la síntesis y función de las macromoléculas. Éste es el principal mecanismo de acción de la gran mayoría de los antineoplásicos. Cuando se interfiere con la síntesis de grandes cantidades de macromoléculas en una célula tumoral, ésta muere.
• Sobre la organización citoplasmática.
• Sobre la síntesis y función de la membrana celular.
• Sobre el entorno de la célula cancerosa en crecimiento.

El ciclo celular de las células cancerosas es similar al de las células normales. El crecimiento de cada célula se inicia en la denominada fase G1, en la que se producen las enzimas necesarias para la síntesis de ADN, ARN y otras proteínas. Tras esta fase, viene un periodo de síntesis de ADN (fase S), en el que tiene lugar la síntesis de ADN de cada ciclo. Posteriormente, la célula tumoral entra en el periodo premitótico (fase G2), en el que se sintetiza ARN y proteínas, seguido por la mitosis (fase M), tras la cual, tiene lugar la división física, que lleva a la formación de dos células hijas que entran de nuevo en la fase G1. Esta última fase está en equilibrio con el estado de reposo, denominado G0. Las células en fase G0 son relativamente inactivas respecto a la síntesis de macromoléculas, por lo que son insensibles a muchos de los agentes quimioterápicos, en especial, a aquellos que afecten a la síntesis de macromoléculas.

La mayoría de los antineoplásicos se agrupan en función a si dependen o no de que la célula esté en una fase distinta a G0 o no, o si la actividad es mayor en alguna de las fases del ciclo citadas previamente.

Los fármacos específicos de ciclo celular más utilizados son cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, dacarbacina y melfalán; por el contrario, algunos de los fármacos no específicos de ciclo celular son la carmustina y la lomustina.

Hace varias décadas Skipper enunció los fundamentos que consideró básicos en cuanto a la acción de la quimioterapia (4), entre estos destacan:

• Unas células residuales tras la cirugía o la radioterapia administradas sobre un tumor localizado pueden causar una recurrencia incurable. La extensión de este concepto a las micrometástasis serviría de fundamento para el tratamiento adyuvante.
• La quimioterapia mata a las células cancerosas en cultivo según una cinética de primer orden o logarítmica, es decir, una dosis determinada mata a una fracción constante de células, con independencia de la cantidad de células expuestas. Existe una relación dosis-respuesta propia de cada fármaco y tipo de tumor. Una de sus consecuencias más importante es que es improbable que un solo ciclo de quimioterapia pueda resultar curativo, por tanto la quimioterapia deberá administrarse en múltiples ciclos repetidos para incrementar las posibilidades de curación. Una de las limitaciones es la heterogeneidad tumoral, que hace que cada tipo celular tenga diferente sensibilidad y resistencia a los fármacos empleados.
• Existe una relación inversa entre la cantidad de células tumorales (tumor burden) en el momento de iniciar la quimioterapia y la probabilidad de curación. A medida que crece el tamaño del tumor su fracción de crecimiento disminuye. Otros aspectos como la tasa de muerte celular pueden contribuir adicionalmente a la desviación del crecimiento exponencial. Pero haber diferencias cinéticas importantes entre los diferentes focos tumorales en el mismo individuo.
• Las células en reposo cinético son más resistentes a la citotoxicidad de la quimioterapia que las que se encuentran en fase de división.

Los modelos animales para seleccionar fármacos activos poseen cierto valor predictivo de respuesta a su utilidad en humanos. La combinación de diferentes modalidades terapéuticas citorreductoras ofrece mayor probabilidad de curación que su uso aislado, especialmente, el uso de cirugía y/o radioterapia para erradicar el tumor primario, combinado con quimioterapia para tratar de erradicar las micrometástasis.

Estos principios siguen en relativa vigencia pese al tiempo que ha pasado desde que se postularon. Por ejemplo, hoy en día no tenemos dudas de que la quimioterapia adyuvante (tras el tratamiento quirúrgico en enfermedad localizada extirpada por completo) es capaz de curar una fracción de pacientes, mientras que el mismo tipo de quimioterapia aplicada a pacientes con metástasis no suele resultar curativa. En general, los tumores que mejor responden a la quimioterapia y que ésta los puede curar, son los que tienen una fracción de crecimiento más elevada, como los tumores germinales, las leucemias agudas, linfomas de alto grado, etc.

Un aspecto importante relacionado con la cinética celular y la citotoxicidad se refiere a la toxicidad sobre los tejidos sanos. Los tejidos con mayores tasas de recambio celular, tales como la médula ósea y el epitelio de la mucosa digestiva resultan más dañados con la quimioterapia. Véase el apartado de efectos secundarios de la quimioterapia.

En función a su sensibilidad a la quimioterapia, se puede clasificar a los tumores en varios grupos. Se entiende por “quimiosensibles” a aquellos tumores en los que la quimioterapia consigue respuestas en más del 50% de los casos y respuestas completas en el 15-20% de los pacientes, como es el caso del cáncer de mama, el de ovario, el de próstata o el microcítico de pulmón. Existe, además, algunos tumores “quimiocurables”, en los que muchos de los pacientes pueden curarse con la quimioterapia, como el linfoma de Hodgkin, los linfomas no Hodgkin de alto grado, el carcinoma de testículo, o el carcinoma embrionario de ovario.

Hay otros tumores considerados “quimiorresistentes”, en los que en menos de la mitad de los enfermos se consigue una respuesta con la quimioterapia, y la supervivencia no aumenta significativamente con ésta, como el melanoma, el hepatocarcinoma y el cáncer de riñón. Para estos tipos de cáncer resulta mucho más eficaz que la quimioterapia el empleo de otros agentes con mecanismos de acción distintos a la quimioterapia, como la inmunoterapia o los agentes dirigidos a terapias biológicas (terapias anti-diana).

Se han descrito muchos mecanismos de resistencia a la quimioterapia: insuficiente transporte al interior celular, metabolismo intracelular acelerado, rápida eliminación del compartimento intracelular, incremento de la capacidad de reparación del daño producido al ADN, activación de vías de señalización de supervivencia de la célula, inhibición de vías de señalización de muerte celular programada (apoptosis), etc.

La administración de varios fármacos (poliquimioterapia combinada y secuencial) con distintos mecanismos de acción se postuló que podría evitar las resistencias y mejorar los resultados clínicos. Sin embargo, no siempre se debe utilizar poliquimioterapia para el tratamiento de todos los tipos tumorales y en todas las circunstancias. Muchos tumores sólidos con similar índice de proliferación presentan muy diferente quimiosensibilidad y resistencia. La poliquimioterapia puede aumentar el riesgo de toxicidad y en algunas ocasiones no se ha demostrado que la adición de un tercer o cuarto fármaco a las combinaciones añada un beneficio relevante, y sí una toxicidad considerable (5).

Por otra parte, existen otros dos conceptos importantes: “densidad de dosis” e “intensidad de dosis” de quimioterapia. Se requieren múltiples ciclos sucesivos de quimioterapia para reducir el volumen tumoral de manera progresiva. El intervalo entre los ciclos de quimioterapia puede resultar crítico para impedir la repoblación tumoral. La densidad de dosis se refiere al máximo acortamiento posible de los intervalos entre ciclos;se dispone de datos de esta forma de administración en el tratamiento del cáncer de mama (6). La intensidad de dosis se refiere al incremento de dosis de quimioterapia de forma moderada con el soporte de factores de crecimiento hematopoyéticos; se ha relacionado con éxitos en algunas neoplasias hematológicas.

Un problema de la quimioterapia es la dificultad de que los fármacos atraviesen la barrera hematoencefálica, lo que limita el tratamiento de las metástasis cerebrales. También se ha observado que en los últimos años, con la mejora de los tratamientos sistémicos ha aumentado el número de recaídas de tumores sólidos en forma de metástasis cerebrales. En este sentido se han desarrollado estrategias como la irradiación holocraneal profiláctica, la quimioterapia intratecal, nuevos fármacos con mayor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, tratamiento tópico con Gliadel® de tumores cerebrales resecados, etc.

Se conocen otros factores que entorpecen el acceso del fármaco a las células tumorales, como la neovascularización formada por capilares anómalos. La hipótesis de normalización de la vasculatura por fármacos antiangiogénicos mejoraría el acceso de la quimioterapia al tumor y se potenciaría su acción (7). Veáse el capítulo de nuevas terapias.

Pese a los numerosos avances en fármacos dirigidos frente a dianas moleculares específicas, la quimioterapia sigue teniendo un papel fundamental en el tratamiento del cáncer, como se ha demostrado en las últimas décadas.

OBJETIVOS CLÍNICOS PARA EVALUAR LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA

En los pacientes con cáncer avanzado y con enfermedad medible, es posible evaluar la respuesta a la quimioterapia de manera individual. Uno de los indicadores más importantes de la efectividad clínica de la quimioterapia es la tasa de respuesta.

Obtener  una respuesta completa con la quimioterapia, significa que no se detecta enfermedad tumoral en las pruebas radiológicas ni en los análisis ni por la exploración física u otras exploraciones complementarias.

Un indicador muy importante para evaluar la calidad de la respuesta completa es la supervivencia libre de recaída desde el momento en el que el tratamiento se discontinúa.

Cuando el cáncer reaparece si se eliminó por completo, se denomina que hay una recaída de la enfermedad.

Si con el tratamiento se consigue respuesta parcial, significa que el tratamiento ha matado algunas células cancerígenas, pero no todas. El cáncer se ha reducido, pero todavía se ven lesiones tumorales en las pruebas de imagen o en las exploraciones que se le realizan al paciente.

Otro término médico en la evaluación de la respuesta es el de Enfermedad estable o estabilización de la enfermedad, que significa que las lesiones tumorales no se han modificado de tamaño de manera significativa (existen unos límites establecidos a priori para establecer si las variaciones en el tamaño de las lesiones se consideran estables o que se han modificado, tanto reducido como aumentado).

Si no existe beneficio del tratamiento y las lesiones tumorales crecen durante el mismo, se denomina Progresión de la enfermedad.

Comúnmente se emplea el término “tiempo a la progresión” para evaluar el tiempo desde que se obtuvo la respuesta inicial o estabilización hasta que las lesiones tumorales vuelven a crecer, si aparecen resistencias al tratamiento de quimioterapia empleado.

En la quimioterapia adyuvante no se pueden aplicar estos términos de evaluación de respuesta porque se aplica la quimioterapia cuando el tumor primario ya se ha extirpado por cirugía y no queda enfermedad en el momento de administración de la quimioterapia. En los programas de tratamiento adyuvante, la supervivencia libre de recaída y la supervivencia global son los principales indicadores.

Tipos de quimioterapia

SEGÚN LA FINALIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN

La quimioterapia para el tratamiento del cáncer se suele combinar con cirugía y radioterapia, de manera que el mejor abordaje del tratamiento es el multidisciplinar. El objetivo de la quimioterapia consiste en la destrucción de células tumorales. Según cuándo y con qué finalidad se administre la quimioterapia respecto a las otras modalidades terapéuticas del cáncer, ésta se clasifica en:

• Quimioterapia adyuvante: Es la quimioterapia que se administra generalmente después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer. La identificación de una población de pacientes que son candidatos a tratamiento adyuvante se basa en los datos disponibles sobre su riesgo de recurrencia tras un tratamiento local solo. Actualmente, la quimioterapia adyuvante se considera el estándar de tratamiento para muchos tipos de tumores, incluyendo el cáncer de mama o el cáncer de colon en estadios precoces.
   
• Quimioterapia neoadyuvante: Es la quimioterapia que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La quimioterapia neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía y de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta obtenida al llegar a la cirugía, es factor pronóstico. La quimioterapia neoadyuvante se utiliza en el tratamiento del cáncer de canal anal, vejiga, mama, esófago, laringe, cáncer de pulmón no microcítico y sarcoma óseo.
   
• Quimioterapia de inducción o conversión: la quimioterapia para enfermedad avanzada que se utiliza antes de cualquier otro tipo de tratamiento local, con intención de reducir la cantidad de enfermedad o lograr convertir la enfermedad en operable, cuando inicialmente no lo era (por ejemplo, quimioterapia de conversión o inducción en cáncer de colon con enfermedad metastásica limitada al hígado, con metástasis irresecables de entrada, pero que se busca con la quimioterapia una reducción del tamaño y/o número de las metástasis para convertirlas en operables).
   
• Radioquimioterapia concomitante: También llamada quimioradioterapia, que se administra de forma concurrente o a la vez con la radioterapia con el fin de potenciar el efecto de la radiación o de actuar espacialmente con ella, es decir potenciar el efecto local de la radiación y actuar de forma sistémica con la quimioterapia.
   
• Quimioterapia paliativa: en tumores que no se vayan a intervenir quirúrgicamente por existir metástasis a distancia y cuando la finalidad del tratamiento no sea curativa.

SEGÚN EL MODO DE ADMINISTRACIÓN

• Monoterapia: administración de un único fármaco antineoplásico.
   
• Poliquimioterapia: Es la asociación de varios agentes antineoplásicos que actúan con diferentes mecanismos de acción, sinérgicamente, con el fin de disminuir la dosis de cada fármaco individual y aumentar la potencia terapéutica de todas las sustancias juntas. Esta asociación de quimioterápicos suele estar definida según el tipo de fármacos que forman la asociación, dosis y tiempo en el que se administra, formando un esquema de quimioterapia. Los esquemas de quimioterapia habitualmente se denominan por un acrónimo formado por la primera letra de cada uno de los fármacos de quimioterapia que componen el esquema (por ejemplo, el esquema MIC: mitomicina, ifosfamida y cisplatino).
  • Poliquimioterapia combinada: administración de varios fármacos conjuntamente.
  • Poliquimioterapia secuencial: administración de fármacos secuencialmente.

SEGÚN LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Hay diferentes vías de admistración de la quimioterapia. La elección de la vía de administración depende del tipo de cáncer, de su localización y especialmente de los fármacos de quimioterapia que se vayan a emplear.

La vía más habitual es la intravenosa. Frecuentemente se utiliza un catéter para la infusión, que en ocasiones se adhiere a un dispositivo pequeño, de plástico o de metal, que se coloca bajo la piel y evita pinchazos (port-a-cath); aunque hay múltiples dispositivos permanentes que permiten la administración de quimioterapia, como los catéteres centrales de inserción periférica (PICC), catéteres Hickman, etc. Generalmente, la duración de la infusión del tratamiento por vía intravenosa depende del fármaco y del esquema que se emplee, al igual que la periodicidad de los ciclos de administración, que también es variable según cada fármaco y esquema de quimioterapia.

En los últimos años, con la intención de facilitar la administración de quimioterapia, se han desarrollado y comercializado agentes de quimioterapia por vía oral; éste es el caso de capecitabina y temozolamida, entre otros. El tipo de administración por vía oral, no significa la ausencia de toxicidad, por lo que siempre se deben manejar y administrar por oncólogos médicos expertos en su prescripción, en su mecanismo de acción y en el manejo de la toxicidad.

Por otro lado, la administración de quimioterapia regional se utiliza para incrementar la perfusión de quimioterapia en determinadas localizaciones. Los principales tipos de quimioterapia regional son: la quimioterapia intracavitaria, bien sea intravesical, intraperitoneal, intrapleural, intradural, y la quimioterapia intraarterial. Habitualmente, estas vías sólo se utilizan en situaciones especiales, por ejemplo: quimioterapia intraperitoneal en el caso de carcinomatosis peritoneal por tumores de ovario o de origen digestivo; quimioterapia intratecal en el caso de linfomas de alto grado o carcinomatosis meníngea; quimioterapia intravesical en los tumores superficiales de vejiga.

En raras ocasiones se inyecta directamente la quimioterapia intratumoral o intralesional, en el propio cáncer. En la mayoría de los casos se considera experimental, como en tumores de cabeza y cuello, sarcoma de Kaposi, etc.

SEGÚN EL MECANISMO DE ACCIÓN

Los fármacos quimioterápicos se dividen en dos categorías principales, citotóxicos y citostáticos.

Aunque desde una perspectiva clínica, el principio fundamental es que los fármacos a emplear en el tratamiento del cáncer presenten un índice terapéutico adecuado, es decir, contar con evidencia de eficacia clínica que justifiquen su uso, y, al mismo tiempo, tener un perfil de toxicidad aceptable (previsible, reversible y manejable), tambiés es fundamental contar con una explicación coherente sobre su mecanismo acción, desde el punto de vista del desarrollo clínico de nuevos fármacos.

Los modelos para los citostáticos frente a los citotóxicos son claramente diferenciados en sus fases iniciales. En el caso de los fármacos citotóxicos, los objetivos en estudios iniciales deben ser la toxicidad limitante de dosis y conocer la dosis recomendada, además de la tasa de respuestas. Por el contrario, los estudios iniciales de fármacos citostáticos principalmente se valorará la farmacodinámica o el efecto biológico de la saturación de la diana sobre la que actúa, además del tiempo a la progresión y la capacidad de estabilización de la enfermedad (3).

Principales fármacos de quimioterapia antineoplásica

Algunas de las categorías más utilizadas son las siguientes:

1) AGENTES ALQUILANTES (8)

Actúan directamente sobre el ADN al incorporar grupos alquilo que dan lugar a la formación de puentes inter o intra catenarios responsables de la alteración funcional del ADN y en último término, de la muerte celular.

A este grupo pertenecen: mecloretamina, ciclofosfosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, alquilsulfonatos (busulfán), aziridinas (tiotepa), mitomicina C, nitrosureas (carmustina, lomustina, fotemustina, etc), hidracinas y derivados de tiazinas (dacarbazina, procarbazina, temozolamida) y agentes alquilantes no clásicos como hexametilmelamina (altretamina).

Se emplean en las leucemias crónicas, el cáncer de pulmón, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer de ovario, entre otros tumores.

Temozolamida es un análogo estructural de la dacarbazina. Se trata de una molécula lipfílica que tiene una rápida absorción gastrointestinal y atraviesa la barrera hematoencefálica. Se indica en el tratamiento de tumores cerebrales, tumores neuroendocrinos y melanoma.

2) DERIVADOS DE PLATINO (9)

Forman enlaces covalentes con la guanina y adenina del ADN. La mayoría de estas uniones son intracatenarias, aunque también pueden ser intercatenarias.

Los fármacos más importantes de este grupo son: cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

Se utilizan para el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, tumores germinales, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, etc.

Oxaliplatino es un análogo de tercera generación del cisplatino. Su mecanismo de acción es similar al de éste, pero además se une a proteínas nucleares y citoplasmáticas. Su principal indicación es el tratamiento del cáncer colorrectal.

3) ANTIMETABOLITOS

Estos fármacos inhiben la acción de las enzimas relacionadas con la síntesis de purinas y pirimidinas, lo que resulta en la depleción celular de éstas y en la alteración de la síntesis de los ácidos nucleicos.

Entre estos se encuentran: antifolatos (metotrexate, raltitrexed, pemetrexed), análogos de pirimidinas (5-fluorouracilo, fluoropirimidinas orales, arabinósido de citosina, gemcitabina), análogos de las purinas (6-mercaptopurina, tioguanina), análogos de la adenosina (fludarabina, pentostatina, cladribina).

Se utilizan para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, osteosarcoma, leucemias, linfomas, cáncer colorrectal, enfermedad trofoblástica gestacional, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma, adenocarcinoma de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, entre otras indicaciones.

Metotrexate puede administrarse vía oral, pero presenta un perfil de absorción errático y saturable con dosis superiores a 25 mg/m². También se puede administrar por inyección intramuscular.

Entre las fluoropirimidinas orales destacan capecitabina y UFT.

Capecitabina es un profármaco de 5-fluorouracilo (5-FU), que se administra vía oral y se absorbe por las células intestinales. Por medio de varios pasos enzimáticos se transforma en 5-FU y alcanza concentraciones elevadas en el tejido tumoral respecto al tejido sano. Se utiliza principalmente para el tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer de mama, y tiene actividad también en cáncer gástrico y otros tumores.

Arabinósido de la citosina (ARA-C) es un antimetabolito con escasa biodisponibilidad oral (<20%). Cuando se administra intravenoso se aclara rápidamente del plasma. Atraviesa la barrera hematoencefálica (40%). Se administra por vía intravenosa para el tratamiento de leucemias agudas y linfomas; y por vía intratecal para el tratamiento de estas mismas enfermedades hematológicas y de la carcinomatosis meníngea.

4) AGENTES QUE INTERACCIONAN CON LAS TOPOISOMERASAS

Las topoisomerasas son enzimas que desempeñan un papel fundamental en los procesos de replicación, transcripción y reparación del ADN. Modifican la estructura terciaria de doble hélice del ADN sin alterar la secuencia de nucleótidos. En humanos se han identificado tres tipos de topoisomerasas (I, II y III).

Se incluyen en este grupo los siguientes fármacos: antraciclinas (adriamicina, daunorrubicina, análogos de adriamicina [4-epirrubicina, idarrubicina], doxorubicinas liposomales, mitoxantrona), epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido), derivados de la camptotecina (irinotecan, topotecan), actinomicina D, amsacranina.

Las antraciclinas son un grupo de compuestos antitumorales muy utilizados en la clínica, son antibióticos derivados de una actinobacteria. Se han propuesto varias opciones que justifican su acción antitumoral: intercalación entre las bases del ADN, inhibición de la topoisomerasa II, generación de radicales libres y alteración de las membranas celulares. Se utilizan principalmente en el tratamiento de leucemias y linfomas, cáncer de mama, sarcomas, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, cáncer gástrico y tumores pediátricos, entre otros. Entre las toxicidades limitante de dosis de las antraciclinas, destaca la cardiotoxicidad (la dosis acumulada de adriamicina a la que existe riesgo de cardiotoxicidad es por encima de 400 mg/m²; para epirrubicina es de 900 mg/m²), por lo que se aconseja monitorización periódica de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cardíaco mediante ecocardiografía o radionúclidos (MUGA). Por otra parte, se trata de compuestos muy vesicantes si se extravasan durante la infusión.
Las doxorrubicinas liposomales se diseñaron con la finalidad de disminuir la toxicidad cardíaca de la adriamicina. En la actualidad disponemos de tres formulaciones: liposomas convencionales (Myocet®), liposomas circulantes de vida media larga (Daunosome®), liposomas pegilados (Caelyx®). Estos compuestos son además de menos cardiotóxicos que las antraciclinas, menos vesicantes y provocan menos alopecia. Por el contrario, pueden producir más mucositis y afectación cutánea en forma de eritrodisestesia palmoplantar.

El etopósido es una epopodofilotoxina, que se incluye como un componente importante de regímenes curativos de cáncer de células germinales; también se utiliza para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico y no microcítico, y en el cáncer gástrico, linfomas y sarcomas pediátricos. Se puede administrar por vía intravenosa y oral (al doble de dosis).

Los derivados de la camptotecina (irinotecan y topotecan) son inhibidores potentes de la topoisomerasa I. Irinotecan se emplea principalmente para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico; aunque también ha demostrado utilidad en el cáncer gástrico y en el cáncer de pulmón (microcítico y no microcítico). La toxicidad limitante de dosis de irinotecan es la diarrea (hasta en el 80% de los pacientes, y en un 40% grave); la segunda toxicidad es la neutropenia, que se suele presentar a partir de 7-10 días de la administración del fármaco. También se han desarrollado formulaciones liposomales de irinotecan, como MM-398, que ha demostrado eficacia en el tratamiento del cáncer de páncreas tras el uso de quimioterapia basada en gemcitabina.

Topotecan se utiliza principalmente para el tratamiento del cáncer de ovario, cáncer de cérvix y cáncer microcítico de pulmón. Su principal toxicidad es hematológica (neutropenia).

5) AGENTES QUE INTERACCIONAN CON LOS MICROTÚBULOS

Los microtúbulos son polímeros proteicos que están presentes en el citoplasma de las células y son vitales para su viabilidad, ya que forman parte del huso mitótico que permite la migración de los cromosomas durante la mitosis, previamente a la división celular.

Además, participan en otras acciones celulares como el transporte, la secreción, locomoción, adhesión, mantenimiento de la forma celular, etc.

Los agentes quimioterápicos que interaccionan con los microtúbulos son: alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina), taxanos (paclitaxel, docetaxel y los nuevos taxanos), análogos de las epotilonas.

Los alcaloides de la vinca son compuestos naturales derivados del arbusto Vinca rosácea. Su mecanismo de acción se caracteriza por su unión a la tubulina, induciendo la rotura del huso mitótico. Se utilizan para el tratamiento de neoplasias hematológicas, linfomas y mieloma múltiple; también para sarcomas de partes blandas, tumor de Wilms, neuroblastoma, carcinoma microcítico de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de testículo y sarcoma de Kaposi. La vinorelbina también se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama y de cáncer de pulmón no microcítico. La vinorelbina se puede administrar por vía intravenosa (20-30 mg/m²) y por vía oral (60-80 mg/m²). Un efecto frecuente de los alcaloides de la vinca es la irritación en el lugar de la inyección, por lo que se requieren infusiones rápidas; también pueden provocar neurotoxicidad, incluido íleo paralítico.

Los taxanos derivan de la corteza del tejo y son fármacos de primer orden el tratamiento del cáncer. Se administran por vía intravenosa.

Paclitaxel tiene una actividad elevada en el cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de pulmón no microcítico; además ha demostrado actividad en cáncer de endometrio, de cérvix, de testículo y de cabeza y cuello. Un efecto secundario poco frecuente pero muy relevante es la posibilidad de reacciones infusionales relacionadas con el disolvente cremofor (en el 40% sin premedicación y 1-3% si se utiliza ésta). Otro efecto secundario importante es la neurotoxicidad, principalmente en forma de parestesias en manos y pies, que es dosis dependiente.

Docetaxel es otro taxano semisintético que, al igual que paclitaxel, se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello; también tiene actividad en cáncer de ovario. La toxicidad limitante de dosis de docetaxel suele ser la neutropenia. Las reacciones de hipersensibilidad ocurren en <3% de los casos. Son frecuentes otras alteraciones como: alopecia, astenia, artralgias, mucositis, diarrea, retención de líquidos, lagrimeo, etc.

Recientemente, se ha desarrollado nab-paclitaxel, que consiste en paclitaxel ligado a albúmina por medio de una nueva nanotecnología. Nab-paclitaxel contiene nanopartículas de un tamaño de aproximadamente 130 nm constituidas por paclitaxel unido a albúmina sérica humana, donde el paclitaxel está presente en estado amorfo, no cristalino. Tras la administración intravenosa, las nanopartículas se disocian rápidamente y se vuelven complejos solubles de paclitaxel unido a albúmina de un tamaño de aproximadamente 10 nm. Se sabe que la presencia de albúmina unida a paclitaxel favorece el transporte de éste a través de las células endoteliales para que llegue el fármaco desde el torrente sanguíneo al tumor, y que este transporte está mediado por el receptor de albúmina, que permite que la quimioterapia penetre más eficientemente en los tejidos. Sus principales efectos secundarios, al igual que para otros taxanos, son hematológicos y neurotoxicidad. Nab-paclitaxel se emplea en cáncer de páncreas, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico.

6) MISCELÁNEA

Bleomicina: se trata de dos antibóticos por propiedades citostáticas, obtenidos de Streptomices verticillus. Provoca la formación de radicales libres que rompen el ADN. Se emplea en regímenes de combinación para el tratamiento de linfomas, tumores germinales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de cérvix, cáncer de vulva y cáncer de pene. La toxicidad limitante de este fármaco es la fibrosis pulmonar. También puede provocar: fiebre en las 48 horas siguientes a la infusión, hiperpigmentación, descamación cutánea, mucosistis, etc.

L-asparaginasa: es una enzima natural presente en muchas plantas y microorganismos. Su acción antitumoral se debe a que reduce los niveles plasmáticos de L-asparagina, que es un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas y la viabilidad celular. Se emplea para el tratamiento de leucemia linfática aguda en niños.

Hidroxiurea: actúa inhibiendo la enzima ribonucléotido reductasa, que interviene en la conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, precursores imprescidibles de la síntesis y reparación del ADN. Se utiliza para el tratamiento de neoplasias hematológicas, aunque también tiene actividad en el cáncer de cabeza y cuello y en el cáncer epitelial de ovario refractario.

7) AGENTES EMPLEADOS POR VÍA ORAL

De entre todos los grupos de antineoplásicos que hemos descrito, hay algunos que pueden administrarse por vía oral. Su principal ventaja es que permiten evitar cierto número de punciones venosas en los pacientes, así como largos tiempos de espera en el hospital de día.

En pacientes con neoplasias metastásicas, la administración oral del tratamiento favorece el mantenimiento de una mayor calidad de vida. Algunos de los fármacos antineoplásicos que, de forma más habitual, se administran de forma oral son los siguientes:

• Capecitabina, utilizada en el cáncer de colon y en el cáncer de mama principalmente; los últimos estudios llevados a cabo en pacientes con cáncer esofago-gástrico, también apoyan su empleo en estos tumores, combinada con otros fármacos (10). Y distintos estudios ponen de manifiesto que su eficacia es similar a la del 5-fluorouracilo en tumores gastrointestinales (colon y gástrico) (11).
   
• Vinorelbina, fármaco del que también existe formulación intravenosa. La administración oral de este fármaco evita el deterioro de las venas en estos pacientes, complicación relativamente habitual cuando el tratamiento se administra intravenoso. Esta formulación es especialmente habitual en pacientes con cáncer de mama y pacientes con cáncer de pulmón. Distintos estudios han puesto de manifiesto que, el uso de este fármaco por vía oral evita ciertos controles hematológicos que sí deben realizarse en el caso de que se emplee la formulación intravenosa (12).
   
• Ciclofosfamida, fármaco del que también existe formulación intravenosa. Este fármaco, muy bien tolerado, suele emplearse en pacientes de edad avanzada, en especial, en pacientes con cáncer de mama o con cáncer de próstata, aunque se debe solicitar como uso compasivo (13).
   
• Etopósido, que también puede administrarse vía intravenosa. La formulación oral se emplea en cáncer de pulmón, cáncer de ovario y en tumores de origen desconocido principalmente. Por uso compasivo, también es habitual que se emplee en el cáncer de próstata (14).

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11. Cassidy J, Saltz L, Twelves C, Van Cutsem E, Hoff P, Kang Y, Saini JP, Gilberg F, Cunningham D. Efficacy of capecitabine versus 5-fluorouracil in colorectal and gastric cancers: a meta-analysis of individual data from 6171 patients. Ann Oncol 2011;22(12):2604-9.
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