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MANUAL SEOM DE PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER 112 Estas diferencias parecen ligadas a circunstancias socioeconómicas, pero también a factores biológicos. La falta de acceso a la atención sanitaria que muchos grupos raciales padecen afecta claramente el estadio clínico de presentación y en consecuencia, al pronóstico. Sinembargo, existeevidencia creciente deque lasdiferenciasqueobservamos enel riesgo, incidenciay supervivenciaen losdiferentes grupos étnicos están estrechamente ligadas a factores biológicos. En 2006 Amindadottir y colaboradores publicaron la primera evidencia de aumento de riesgo de cáncer de próstata en relación con un locus en la localización cromosómica 8q24 6 . La frecuencia de este alelo era mayor en una serie de pacientes afroamericanos con cáncer de próstata respecto a sus homólogos europeos, pudiendo ser el responsable de hasta el 50% del aumento de riesgo de esta patología en este gripo étnico. Trabajos posteriores han demostrado que este mismo locus está asociado con el aumento del riesgo para otros tumores como mama, ovario, colorrectal y vejiga. Más recientemente Haiman et al, han publicado una mayor susceptibilidad para cáncer de próstata asociado al locus 17q21, el cual es más específico de la población africana (5%) respecto a la población europea o asiática (<1%). Los autores concluyen que aproximadamente el 10%del aumento del riesgo de cáncer de próstata en descendientes africanos podrían ser atribuido a este gen 7 . También se han descubierto varios loci de susceptibilidad para el cáncer demama y uno de ellos ha sido específicamente relacionado con mujeres de ascendencia africana con cáncer de mama RE-negativo. El alelo de riesgo del gen TERT-CLPTM1L es dos veces más comúnenmujeres afroamericanas que en sus homólogas europeas, condicionandoquepresentenunmayor riesgoparapadecer esta enfermedad 8 . En consecuencia, Genome-wide association study (GWASs) ha abierto una puerta para descubrir los factores genéticos que son responsables de las disparidades de riesgo de cáncer entre razas y etnias. A pesar de lo expuesto, nuestro conocimiento de las susceptibilidades genéticas al cáncer en diferentes grupos étnicos es aún escaso y deberemos seguir avanzando. En los próximos años, y gracias a las técnicas de secuenciación masiva de nueva generación, dispondremos del reconocimiento de numerosos genes. 5. ALTURA Estudios epidemiológicos han descrito que las personas altas presentan un mayor riesgo de cáncer. Numerosas publicaciones describen esta asociación en diversos tipos tumorales como cáncer de ovario 9 , páncreas 10 , tiroides 11 o riñón 12 , etc. Sin embargo, no está claro si este riesgo asociado a la altura puede estar ligado a otros factores como fumar o el estado socioeconómico. En el estudio Million Women Stud y 13 se incluyeron entre 1996-2001 1.297.124 mujeres de mediana edad sin historia previa de cáncer y fueron seguidas durante una media de 9,4 años por mujer. Durante este tiempo se dieron 93.376 casos de cáncer. El RR para el total de cánceres fue de 1,16 (IC 95% 1,14-1,17 p<0,0001) por cada incremento de 10 cmde altura. Además, este riesgo se veía aumentado en 15 de las 17 localizaciones tumorales evaluadas, siendo estadísticamente significativo en 10 de ellas: colon, recto, melanoma maligno, mama, endometrio, ovario, riñón, sistema nervioso central y Linfoma no Hodgkin. El incremento en el RR de cáncer total por cada aumento en 10 cm de altura no se veía afectado por el estado socioeconómico o por otras características personales evaluadas. En el meta-análisis de este y otros 10 estudios prospectivos a penas se encontraron diferencias en el RR de altura y cáncer entre Europa, Norte América, Australia y Asia. También se ha descrito la relación entre el peso al nacer y la incidencia de cáncer en el adulto, sin embargo, en los registros de nacimientos y de cáncer que se usan como base, no se recogen factores que pudieran comportarse como factores de confusión 14 . 6. ALTERACIONES GENÉTICAS La identificación de las alteraciones genéticas que predisponen a los síndromes hereditarios de cáncer, junto al conocimiento de sus implicaciones clínicas, ha convertido el análisis genético en un estudio habitual. Se trata de un avance hacia la medicina predictiva y preventiva cuya aplicación clínica es compleja y exige un abordaje multidisciplinar. El cáncer se considera una enfermedad genética esporádica, excepcionalmente hereditaria. Se origina por fallos endógenos en los procesos celulares (heredados o adquiridos) o por agentes externos: químicos, físicos (asbesto, radiaciones ionizantes, etc.) o virus (virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, etc.). Un 70–80% de los tumores son esporádicos. Tan sólo en un 5 o 10% de los casos se puede identificar una alteración genética heredada que justifique la aparición de la enfermedad, aunque en un 15-20% de las familias existe una agregación familiar 15,16 . El proceso de formación de un tumor consiste en la acumulación de múltiples alteraciones en el genoma de las células que forman dicho tumor. Existen dos posibles conjuntos de alteraciones genéticas: cambios en la secuencia del ADN y cambios epigenéticos que afectan a la expresión de genes. A nivel de secuencia pueden ser delecciones de regiones cromosómicas, que implican pérdida de genes que pueden estar relacionados con la regulación negativa del ciclo celular, como es el caso de los genes supresores de tumores; mutaciones génicas que pueden activar o inactivar distintas proteínas; amplificaciones génicas que conllevan la sobreexpresión de genes específicos; e incluso, pérdidas y ganancias de cromosomas enteros. En cuanto a alteraciones epigenéticas nos encontramos con el silenciamiento de genes causado por hipermetilación de las islas CpG localizadas en sus promotores, como es caso de p16 INK4a , el gen MLH1 o el gen BRCA1. Cuando estas alteraciones se encuentran en las células de la línea germinal se transmiten a la descendencia. En la mayor parte de los casos, estas alteraciones son altamente penetrantes (tabla 1).