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MANUAL SEOM DE PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER 113 Tabla 1. Principales síndromes de predisposición hereditaria al cáncer. Síndrome Gen(es) Penetrancia Ataxia-Telangiectasia ATM 100% Síndrome de Bloom BLM 100% Síndrome de Cowden PTEN 90-95% PAF APC 100% Melanoma maligno familiar CDKN2A, CMM1, CDK4 100% Anemia de Fanconi FANCA, FANCB, FANCC, FANCD, FANCE, FANCF,FANCG y FANCL 100% Cáncer de mama-ovario hereditario BRCA1 Y BRCA 2 HASTA 85% Síndrome de Lynch MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 y PMS2 HASTA 80% Cáncer gástrico difuso hereditario CDH1, CDH2 90% Síndrome de Peutz Jeghers STK11 90% Síndrome de poliposis juvenil MADH4 y BMPR1A 90-100% Síndrome de Li-Fraumeni TP53 90-95% Neoplasia endocrina múltiple MEN1 90-95% Neoplasia endocrina múltiple II RET 70-100% Neurofibromatosis tipo 1 NF1 100% Neurofibromatosis tipo 2 NF2 100% Retinoblastoma Hereditario RB 90% Los principales síndromes de cáncer hereditario son: cáncer de mama y ovario hereditario, cáncer de colon no polipósico o síndrome de Lynch y poliposis adenomatosa familiar. El primero es uno de los que mejor conocemos. El mayor factor de riesgo conocido en relación al cáncer de mama corresponde a los antecedentes familiares de la enfermedad, indicando el predominio del componente genético sobre el medioambiental. El riesgo relativo de CM es superior en gemelas monocigóticas que en dicigóticas 17 y estudios epidemiológicos muestran que el riesgo de CM se duplica en parientes de primer grado de mujeres con CM, mientras que el de CO se triplica con parientes afectas de esta enfermedad 18 , comparadas con mujeres sin antecedentes familiares. Ambos tipos de neoplasia comparten factores etiológicos, puesto que el riesgo de padecer CM aumenta en mujeres con cáncer de ovario y viceversa y forman parte de un mismo síndrome oncológico familiar. Aproximadamente un 7% del cáncer de mama y un 11-15% del cáncer de ovario se consideran hereditarios. BRCA1 y BRCA2 son los genes que se asocian con una mayor proporción de casos. Las proteínas BRCA1 y BRCA2 actúan en las vías de reparación del ADN y su inactivación mediante mutación provoca indirectamente la aparición del tumor por acumulación de mutaciones en otros genes reguladores directos del ciclo celular. Se han descrito además otros genes asociados al cáncer de mama: p53 (síndrome de Li-Fraumeni), PTEN (síndrome de Cowden), STK1 (síndrome de Peutz-Jeghers) o PALB2; y otros genes asociados al cáncer de ovario: MMR, RAD51 y BRIP1. La complejidad y extrema laboriosidad del estudio de ambos genes y la escasa prevalencia de mutaciones en la población hacen inviables los análisis poblacionales. Los criterios clínicos para indicar un estudio de los genes BRCA1 y BRCA2 están basados en la historia personal y familiar y se desarrollan en el capítulo 18. El riesgo aproximado de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida es de un 57% en las personas portadoras de mutación en BRCA1 y de un 49% en las personas portadoras de mutación en BRCA2. El riesgo de desarrollar un carcinoma de ovario a lo largo de la vida es del 40% y 18% en las personas portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2, respectivamente. Las mujeres y hombres con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 tienen un mayor riesgo de sufrir diferentes tipos de enfermedades malignas: carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma primario peritoneal, cáncer de próstata, cáncer de mama en varones y cáncer de páncreas, entre otros.