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MANUAL SEOM DE PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER 193 Mientras que los resultados son inconsistentes en mujeres premenopáusicas, el sobrepeso y la obesidad incrementan el riesgo de cáncer de mama después de la menopausia 15 . Aunque el riesgo relativo asociado al aumento de peso es discreto (entre un 8-10% por cada 5 kg/m 2 de incremento en el índice de masa corporal (IMC)), la actual ola epidémica de sobrepeso-obesidad tiene carácter casi universal 20 , por lo que se trata de un importante determinante del riesgo, potencialmentemodificable. Existen varios mecanismos biológicos que explican la mayor incidencia de cáncer de mama en mujeres obesas, incluyendo el aumento de estrógenos circulantes procedentes del tejido adiposo y su mayor biodisponibilidad, derivada de una menor síntesis de proteína transportadora de estrógenos en el hígado 21 . Otras vías biológicas incluyen la hiperinsulinemia y el incremento en la hormona similar a la insulina ( insulin growth factor I ), la alteración en la secreción de adipokinas (incremento de leptina y menor nivel de adiponectina) y las citoquinas producidas por el tejido adiposo visceral como consecuencia del estado inflamatorio producido por la relativa hipoxia en el mismo 21 . Estos cambios metabólicos se asocian fundamentalmente a la obesidad central, medida en estudios epidemiológicos mediante la medida de la cintura o el índice cintura-cadera. La correlación entre estas medidas con el IMC hace difícil distinguir ambos efectos 15 . En relación al tipo de tumor, algunos estudios muestran una relación mayor de la obesidad con el cáncer de mama con receptores hormonales, pero los resultados son heterogéneos y también se ha asociado a tumores triple negativos 22 . En elmismo sentido, y compartiendomuchas de estas rutas biológicas, el sedentarismo incrementa la probabilidaddedesarrollar un cáncer de mama, mientras que la práctica regular de ejercicio disminuye el riesgo, con mayor grado de evidencia para las mujeres postmenopáusicas 15 . A pesar de considerarse más consolidada la evidencia en mujeres posmenopáusicas, estudios recientes muestran un claro efecto protector más marcado en mujeres premenopáusicas 23, 24 . En nuestro país, un estudio reciente muestra cómo las mujeres que no realizan ningún tipo de ejercicio físico tienen entre un 50% y un 70% más de riesgo de desarrollar un cáncer de mama que aquellas mujeres que cumplen con las recomendaciones actuales de la Organización Mundial de la Salud, sin observarse diferencias en relación al subtipo tumoral 24 . El único alimento con suficiente grado de evidencia sobre su relación con el cáncer de mama, tanto pre- como posmenopáusico, es el alcohol, el riesgo aumenta entre un 7 y un 9% por cada 10 gr de etanol/día 15 . El exceso de riesgo es evidente tanto en tumores con receptores hormonales como en tumores sin receptores hormonales y no parece observarse sólo en mujeres con déficit de folato, como sugerían estudios previos 25 . Finalmente, en relación al tipo de dieta, diferentes estudios han mostrado un efecto protector asociado a un patrón de dieta mediterránea, con alto consumo de verduras, fruta y pescado 26 . En España, un estudio reciente muestra también un menor riesgo de cáncer de mama en las mujeres con alta adherencia a un patrón de dieta mediterránea, efecto que es significativamente más marcado frente a los tumores triple negativo 27 . Este efecto protector ha sido confirmado en las mujeres incluidas en el estudio de intervención dietética con dieta mediterránea PREDIMED, aunque sólo resultó significativo para la rama de dieta mediterránea con suplementación de aceite de oliva virgen 28 . Por el contrario, la dieta “occidental” caracterizada por alto consumo de carne, alimentos de alto contenido energético y grasas aumenta el riesgo de todos los tipos de cáncer de mama en nuestro país 27 . A pesar de que el cáncer demama no aparecía en las listas de tumores asociados al consumo de tabaco en las primeras revisiones de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC), en las últimas décadas numerosos estudios han puesto de manifiesto el papel del consumo de cigarrillos en la génesis de este tumor, de forma que las revisiones de diferentes organismos internacionales, como el U.S. Sugeon General , la IARC, la Agencia de Protección Medioambiental de California y las Agencias de Salud de Canadá concluyen que el tabaco aumenta la incidencia de los tumores de mama, particularmente en fumadoras de larga duración y en mujeres que iniciaron el consumo a edad temprana 29 . El consumo de tabaco como factor de riesgo es particularmente relevante en el periodo comprendido entre la menarquia y el primer parto, observándose una clara relación dosis-respuesta 30 . La glándula mamaria es muy sensible a la radiación, y los estudios epidemiológicos y de laboratorio disponibles muestran una clara relación dosis-respuesta para dosis relativamente modesta (100 mSv) 31 . El efecto es mayor en mujeres expuestas antes de los 20-30 años de edad, mientras que en mujeres postmenopáusicas la exposición no parece incrementar el riesgo 31 . Los otros dos factores de riesgo mencionados en la tabla 1, la alta densidad mamográfica y las lesiones benignas que se mencionan (hiperplasia y carcinoma lobulillar in situ), podrían en realidad considerarse como etapas intermedias en el proceso de desarrollo de muchos tumores mamarios. La alta densidad mamográfica es el principal fenotipo marcador de riesgo de cáncer de mama 32 . La imagen densa refleja el tejido fibroglandular presente en la mama, y aunque la forma de medir la densidad no es uniforme, todos los estudios evidencian un aumento de incidencia de tumores mamarios en mujeres con mayor proporción de tejido denso 33 . Estudios realizados en población española también muestran un aumento de incidencia de todos los subtipos tumorales en las mujeres con mayor densidad mamográfica 34 . Este exceso de riesgo es incluso visible en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 35 . La densidad mamaria es un fenotipo cambiante, que a pesar de tener un claro componente hereditario, depende de la edad, del índice de masa corporal, del estatus menopáusico y de muchos de los factores de riesgo de cáncer de mama comentados anteriormente 36, 37, 38, 39 . El hecho de ser un importante determinante de riesgo en población general, fácilmente identificable en las mamografías de cribado, ha llevado a proponer su incorporación en los modelos de predicción de riesgo 40 .