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MANUAL SEOM DE PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER 149 - Mutaciones en CDH1 causan el Síndrome de Cáncer Gástrico Difuso Hereditario , de herencia autosómica dominante. Hay alto riesgo de cáncer gástrico difuso (40-67% en hombre, 63-83% enmujer) y alto riesgo enmujer de cáncer lobulillar de mama (23-68%). Se recomienda gastroscopia cada 6-12 meses desde los 30 años, o 5 años antes que el caso más joven en la familia, hasta la realización de gastrectomía profiláctica, y en mujeres además mamografías y RM mamaria anual desde los 30 años 14,17 (OCEBM 4/D). 6. SÍNDROME DE VON HIPPEL-LINDAU Se caracteriza por hemangioblastomas en SNC, médula espinal y retina, quistes y cáncer células claras renales, feocromocitoma, quistes y tumores neuroendocrinos pancreáticos, tumor del saco endolinfático, y quistes de ligamento ancho o de epidídimo. Su incidencia estimada es 1:36.000, y está causado por mutaciones en VHL . Hay cuatro fenotipos: Tipo 1 con bajo riesgo de feocromocitoma (angioma de retina, hemangioblastoma de SNC, cáncer renal, quistes y tumor neuroendocrino pancreáticos). Tipo 2 con alto riesgo de feocromocitoma, subclasificado en 2A (feocromocitoma, angioma retina y hemangioblastoma de SNC, y bajo riesgo de cáncer renal), 2B (feocromocitoma, angioma retina y hemangioblastoma de SNC, quistes y tumor neuroendocrino pancreático, y alto riesgo de cáncer renal), y 2C (feocromocitoma). El diagnóstico se establece con la identificación de una mutación en heterocigosis en VHL . Se recomienda desde el 1 er año de edad: examen neurológico, control de tensión arterial, examen oftalmológico, anual 7,18 (OCEBM 5/D). De 4 a 14 años se añade: catecolaminas en plasma y orina anual, audiometría anual. Entre los 8 y 14 años una RM de SNC y una RM abdomen basales 7,18 (OCBM 5/D). Desde los 15 años se añade: RM cerebral, oído interno y medular cada 2 años, y ecografía/RM abdomen anual 7,18 (OCBM 5/D). 7. SÍNDROME DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES TIPO 2, MEN2 De patrón autosómico dominante y elevada penetrancia, se debe a mutaciones en el oncogen RET 8,20 . Hay tres fenotipos: MEN2A (carcinoma medular de tiroides 90%, feocromocitoma 10-50%, hiperparatiroidismo 10-20% con/sin liquen cutáneo amiloide, enfermedad de Hirschsprung), MEN2B (carcinoma medular tiroides 100%, feocromocitoma 50%, neuromas mucosos e intestinales) y Carcinoma Medular de Tiroides Familiar (CMTF) (cáncer medular de tiroides 100%). El diagnóstico se establece por la identificación de una mutación en heterocigosis en el RET. Hay cuatro niveles de riesgo (muy alto, alto, moderado, bajo) según la localización de la mutación. Se recomienda cribado: de tiroides mediante determinación de calcitonina anual, desde los 6 meses en MEN2B, entre los 3-5 años en MEN2A o CMTF, hasta tiroidectomía 7,19 (OCEBM 4/C). De glándulas suprarrenales mediante determinación de catecolaminas en plasma y en orina de 24 horas, desde los 8 años en niveles muy alto, alto y codón 630, desde los 20 años en niveles bajo y moderado. Pruebas de imagen (RM, TC, PET, MIBG) si resultados elevados 7,19 (OCEBM 4/C). De paratiroides mediante determinación de calcio y PTH anual en nivel alto y codón 630 desde los 8 años, en nivel moderado y bajo desde los 20 años 7,19 (OCEBM 4/C). Cirugía profiláctica mediante tiroidectomía. En nivel de riesgo bajo se puede retrasar después de los 5 años 7,19 (OCEBM 1c/A). En nivel de riesgo moderado considerar a los 5 años 7,19 (OCEBM 2b/B). En nivel riesgo alto realizar antes de los 5 años 7,19 (OCEBM 4/C). En nivel de riesgo muy alto en 1 er año de vida 7,19 (OCEBM 5/D). 8. SÍNDROME DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES TIPO 1, MEN1 8.1. Descripción El síndrome MEN1, de herencia autosómica dominante, se debe a mutaciones en MEN1 . La prevalencia es 2:100.000. El 10% son mutaciones de novo . Hay tres manifestaciones principales: tumores de paratiroides (hiperparatiroidismo 95% de los casos, por hiperplasia, adenomas múltiples o carcinoma), de páncreas (gastrinomas, insulinomas, glucagonomas, VIPomas y también tumores neuroendocrinos no funcionantes, 40-70%), y de hipófisis anterior (prolactinomas, tumores productores de GHRH, o adenomas no funcionantes, 30-40%), además de tumores carcinoides, tumores adrenocorticales, lipomas, meningiomas, y angiofibromas faciales. La penetrancia es prácticamente del 100% a los 50 años. Sin vigilancia ni tratamiento el 50% de los pacientes fallecen antes de los 50 años. En el 5-10% de los pacientes no se detecta mutación. No hay correlación genotipo-fenotipo. El diagnóstico genético directo a familiares se debe ofrecer a los 5 años de edad 7,20,21 (OCEBM 4/C). El diagnóstico es clínico en paciente con ≥2 de los 3 tumores principales (adenoma paratiroides, tumor endocrino pancreático o adenoma de la hipófisis), o paciente con uno de los tumores y un familiar de primer grado con Síndrome MEN1 8,21 . Se establece mediante la identificación de una mutación germinal en heterocigosis en MEN1 .

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