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Consejo Genético

Índice del artículo

AUTOR: Dr. Rafael Morales Chamorro 


1.- Introducción:

El cáncer es una enfermedad provocada por un grupo de células que se multiplican sin control y de manera autónoma, invadiendo localmente y a distancia otros tejidos. Se conocen más de 200 tipos diferentes de cáncer, los más comunes son el cáncer de piel, el cáncer de pulmón, el de mama y colon.
El cáncer se origina por fallos endógenos en los procesos celulares o por agentes externos: químicos, físicos (asbesto, radiaciones ionizantes, etc) o virus (virus del papiloma humano y cáncer de cervix, etc).

2.- ¿El cáncer se puede heredar?

En un 20% de los pacientes existe una historia familiar previa de cáncer. Puede ser debido a una coincidencia, a factores ambientales y estilos de vida similares o factores genéticos.
Un 70–80% de los tumores son esporádicos. Tan sólo en un 5 o 10% de los casos se puede identificar una alteración genética heredada que justifique la aparición de la enfermedad. Aunque en un 15-20% de las familias existe una agregación familiar (figura 1).
Las mutaciones germinales ocurren en el óvulo o en el espermatozoide y son heredables. En la mayoría de los síndromes de cáncer hereditario la posibilidad de que un hijo herede la mutación familiar es de un 50%.
Es importante destacar que ser portador de una mutación no es sinónimo de cáncer, significa tener un mayor riesgo de desarrollar uno o varios tipos de cáncer.

3.- ¿Cuándo debemos sospechar una predisposición hereditaria al cáncer?

Cuando en ausencia de riesgos ambientales existen varios casos de cáncer en la familia, habitualmente el mismo tipo de cáncer o tumores relacionados en síndromes específicos, afectación de diferentes generaciones (abuelos, hijos, nietos), diagnóstico de cáncer a una edad joven, tumores bilaterales o multifocales, individuos con más de un tumor primario y tumores infrecuentes o característicos.

4.- Consejo genético:

Las unidades de consejo genético en cáncer son áreas de trabajo que dedican su labor asistencial e investigadora al cáncer hereditario y al asesoramiento genético. El consejo genético se puede definir como el proceso de comunicación que se ocupa de los problemas humanos asociados con la aparición, o riesgo de aparición, de una enfermedad genética en una familia. El consejo genético no es tan sólo un test de laboratorio.
Se ha definido el consejo genético como proceso y no como un acto médico aislado. Durante el asesoramiento genético se evalúa el riesgo personal y familiar de susceptibilidad hereditaria al cáncer, la posibilidad de realizar un diagnóstico molecular, mejorar la estimación del riesgo, adecuar las estrategias de seguimiento y de reducción del riesgo. Hay de destacar que no se valorarán unicamente aspectos individuales de la persona que acude a nuestra consulta, sino que nos centraremos en la información familiar.
La baja incidencia y prevalencia de los síndromes de cáncer hereditario, la complejidad de las diferentes etapas del proceso de consejo genético y el abordaje multidisciplinar hace necesaria la creación de unidades de consejo genético en cáncer hereditario. Las unidades de consejo genético en cáncer deberían integrarse en los 3 niveles asistenciales: atención primaria, atención especializada y atención especializada de alto riesgo de cáncer. Así mismo, debería existir una relación fluida entre el servicio clínico y el molecular.
El proceso del consejo genético se divide en 4 etapas: 
4.1.- Identificación de individuos o familias a riesgo:
En la 1ª consulta se procede a evaluar si nos encontramos realmente ante un proceso de cáncer hereditario o familiar. Para ello, debemos recoger los datos de filiación, aspectos de interés sobre otros factores exógenos de riesgo oncológicos (hábitos de salud, hábitos tóxicos, etc.) e interrogaremos de manera detallada el pedigrí o historia familiar de la persona que consulta. En él recogeremos todos los datos referentes a la historia oncológica de la familia: tipos de cáncer, quién los ha padecido, a qué edad, y si ha fallecido, a qué edad y cuál fue la causa. De igual manera recogeremos datos de otras patologías que puedan relacionarse con síndromes hereditarios concretos y que nos puedan ayudad a encuadrar a esa persona en un síndrome exacto.
Tras la realización de esta historia podremos, en algunos casos, orientar a la persona que nos consulta sobre la posibilidad de que nos encontremos ante un síndrome hereditario o no. Podremos también informarle de las posibilidades de tener cáncer que puede llegar a tener. Para ello disponemos, en ocasiones, de programas y tablas de riesgo que nos ayudarán en este trabajo.
Tras conocer si esa persona realmente se encuentra ante un síndrome hereditario concreto procederemos a localizar ese síndrome. Se le explicará a la persona los aspectos clínicos, moleculares y de manejo médico para que, con esta información, comprenda hasta qué punto la Medicina puede ayudarle a convivir con esa enfermedad, la posibilidad de padecerla, así como orientarle sobre la necesidad o no de realizar un test genético.
Aunque conozcamos el gen alterado que produce la enfermedad no siempre vamos a poder ofrecer medidas preventivas eficaces. 
4.2.- Consejo genético pre·test y la firma del consentimiento informado:
En la 2ª consulta, y tras un tiempo de reflexión para decidir si realiza o no el test genético, se procede a la extracción de sangre para el estudio de los genes que puedan estar implicados en el síndrome que se sospecha. Es indispensable que firme un consentimiento informado autorizando la realización del mismo.
En la etapa de consejo genético pre·test se proporciona información sobre los riesgos, beneficios y limitaciones del estudio genético.
Los riesgos del estudio genético son: trastornos psicológicos (ansiedad, culpabilidad, autoestima o depresión), perdida de privacidad, cambios en la dinámica familiar y una falsa sensación de seguridad.
Los beneficios del estudio genético son que explican la aparición de tumores en la familia, permitiendo individualizar el riesgo de cada individuo. De esta manera se ofrecerán medidas de prevención o de diagnóstico precoz y puede ayudar a plantear opciones reproductivas para evitar la transmisión de una mutación.
Las limitaciones del estudio genético son: la posibilidad de un resultado no concluyente o variantes de significado desconocido; los resultados indican probabilidad no certeza de desarrollar cáncer y que no siempre existen medidas de intervención eficaces. 
4.3.- Realización del test genético:
En la 3ª consulta se procederá a explicar al probando el resultado del test. Generalmente se  realiza un rápido recordatorio del síndrome hereditario ante el que nos encontramos y las implicaciones que va a tener el conocer el resultado del test tanto para él como para el resto de sus familiares.
Con la idea clara sobre lo que significa ese resultado, empezaremos a comentar las opciones de manejo a la hora de intentar reducir el riesgo o detectar de manera precoz el posible cáncer. Lo habitual es que en esa consulta se proceda a tratar temas muy preliminares sobre estos aspectos, de manera que en la próxima visita se plantee el programa definitivo de manejo.
En esta visita también se informará sobre la posibilidad de que otras personas de su familia se encuentren en riesgo y que sería conveniente que contactase con ellas para que inicien el proceso de asesoramiento, si así lo consideran oportuno.
Los resultados del test genético se pueden clasificar en 2 grandes grupos: 
4.3.1.- Test informativo:
Es aquel resultado que nos permite asesorar correctamente a la persona que se ha realizado dicho test. Dentro de este grupo habrían 2 opciones:
4.3.1.1.- Verdadero positivo:
Es aquella situación en la que, conociendo previamente el estatus de portador de la familia para una determinada mutación patogénica, detectamos a un portador sano de la misma mutación. En este caso podremos saber de manera más concreta ante qué riesgo de cáncer nos encontramos, así como las opciones que hoy en día se plantean para ese grupo poblacional. 
4.3.1.2.- Verdadero negativo:
Es aquella situación en la que, conociendo previamente el estatus de portador de la familia de una determinada mutación patogénica, al realizar el estudio en una persona sana de la familia, no se detecta la mutación. En este caso podemos informar a esa persona de que el riesgo de padecer alguno de los tumores asociados a ese síndrome es similar al de la población general y que no debe someterse a ningún tipo de seguimiento especial, salvo el recomendado a la población general. 
4.3.2.- Test no informativo:
Es aquel resultado negativo en ausencia de mutación conocida en una familia con criterios clínicos de alto riesgo para un síndrome hereditario.
Conocer si una persona es portadora de una mutación germinal en un gen de predisposición a padecer cáncer es esencial en el manejo del probando y de su familia. Sin embargo, en los síndrome más prevalentes y en los cuales conocemos los genes implicados en el desarrollo de estas enfermedad, no podemos detectar la alteración que buscamos en la totalidad de los casos. Pero, ¿por qué ocurre esto? Existen distintas razones por las que no somos capaces de detectar mutaciones en todas aquellas familias etiquetadas como de alto riesgo: 
4.3.2.1.- Problemas con las técnicas de análisis molecular:
Ninguna técnica es perfecta. Por lo que, en ocasiones, podremos no detectar la alteración aunque se halle presente. 
4.3.2.2.- Selección equívoca del probando:
Es esencial que seleccionemos a la persona con más posibilidades de ser portadora de la mutación. Para ello intentaremos que el test se le realice a aquella persona que ha padecido cáncer, que el tipo de cáncer sea uno de los que definen el síndrome, y a ser posible, que lo haya padecido a edad joven. 
4.3.2.3.- Fenocopia:
Es habitual que se piense que todos los cánceres que existen en una familia con predisposición son debidos a mutaciones germinales. Sin embargo, en una familia con un síndrome hereditario de cáncer pueden existir casos de cáncer esporádico que nos llevan a error a la hora de interpretar el resultado. 
4.3.2.4.- Implicación de genes desconocidos:
Lamentablemente, nuestros conocimientos actuales sobre los genes que están implicados en los síndromes hereditarios no llegan, ni de lejos, a explicar molecularmente por qué se producen esos tumores. Es lógico pensar que deben existir otros genes que aún no se han descubierto que expliquen por qué en una determinada familia claramente hereditaria no hayamos encontrado ninguna mutación. 
4.3.2.5.-  Resultado de significado desconocido:
Cuando se identifica una mutación de la cual desconocemos su significado patogénico. 
4.4.- Consejo genético post·test y el seguimiento.
En esta visita se asientan las recomendaciones definitivas sobre las medidas a tomar y se evalúa el impacto psicológico que el resultado del test ha producido. La evaluación psicológica se va realizando a lo largo de todo el proceso, pero en esta visita tiene una especial repercusión debido a que la persona ha tenido un tiempo para procesar toda la información y las posibilidades de manejo.

5.- ¿Quién se puede beneficiar de un test genético?

Toda persona que sepa que en su familia existen varios casos de cáncer debería acudir a su médico de atención primaria para una primera valoración. Si su médico considera que hay datos que sugieren un trastorno hereditario deberá remitirle a la unidad de consejo genético más cercana (ver mapa de las unidades de cáncer hereditario y familiar de España).

6.- ¿Cuáles son los síndromes hereditarios más frecuentes?

Los principales síndromes de cáncer hereditario son: cáncer de mama y ovario hereditario, cáncer de colon no polipósico o síndrome de Lynch y poliposis adenomatosa familiar (tabla 1).
Figura 1. Eiotlogía del Cáncer.
 
    Tabla 1: Principales síndromes de cáncer hereditario


1.- Introducción:

La poliposis gastrointestinal se caracteriza por la presencia de múltiples lesiones polipoideas con afectación preferente del área colorrectal. Constituyen un grupo de patologías de escasa incidencia. Se clasifican en función de la naturaleza hereditaria o no hereditaria y de su histopatología (adenoma, hamartoma, hiperplasia o proliferación linfoide).
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria con una incidencia estimada en la población española de 2,8 por cada 100000 habitantes. Supone menos de un 1% de los carcinomas colorrectales, pero es importante porque aproximadamente el 100% de los pacientes que no reciben un tratamiento adecuado desarrollan cáncer de colon.
Si existen más de 100 pólipos se denomina PAF clásica y si el número de pólipos es entre 20 y 100 pólipos hablamos de PAF atenuada.
Aproximadamente entre un 11 y un 25% de los pacientes con PAF no presentan historia familiar de la enfermedad y representan mutaciones de nueva aparición o “de novo”.

2.- Gen APC:

El gen APC es un gen supresor de tumores, localizado en el cromosoma 5q. Por ello, a nivel celular es imprescindible que adquiera una segunda mutación en el otro alelo para que exista una pérdida completa de la función del gen, y se origine un carcinoma colorrectal.

3.- Historia natural:

La PAF se caracteriza por un número creciente de pólipos adenomatosos en el intestino grueso y en menor medida en el resto del tracto gastrointestinal. El número varía entre cientos y millares. Inicialmente son benignos, pero tienen una tendencia elevada a la degeneración de forma que antes de los cincuenta años la mayoría de los pacientes desarrollarán uno o varios cánceres colorrectales.
Durante años la clínica es silente y consiste en deposiciones más blandas, a veces diarreicas, y ocasionalmente dolores cólicos tipo retortijón. Cuando aparece rectorragia un 30% de los pacientes presentan degeneración en uno a más pólipos. La edad media del diagnostico de cáncer son los 35 años y la muerte suele acontecer a los 40-45 años, unos 20 años antes de la edad por fallecimiento por cáncer colorrectal esporádico.

4.- Manifestaciones extracolónicas:

La PAF puede llevar asociada una gran cantidad de alteraciones en otros órganos: osteomas, anomalías dentarias, pólipos gástricos, pólipos duodenales, quistes epidermoides, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, tumores desmoides y lesiones malignas extracolónicas: hepatoblastoma, tumores tiroideos, adrenales, del árbol biliar, páncreas y sistema nervioso central (tabla 1).

5.- Seguimiento clínico:

La evaluación clínica basal incluye el estudio de fondo de ojo y una ortopantomografía basal.
El cribado del cáncer de colon se realizará mediante sigmoidoscopia flexible bianual, que se iniciará entre los 10-15 años. En el momento en que se detecta algún pólipo se realizará una colonoscopia total.
El seguimiento de las manifestaciones del tracto gastrointestinal alto se realizará mediante endoscopia digestiva alta, a partir de los 25-30 años.
Así mismo, se recomendará una exploración clínica anual con palpación tiroidea y ecografía tiroidea, que se iniciará a partir de los 15 años.
En niños podemos realizar cribado del hepatoblatoma realizando la determinación sérica del marcador tumoral αFP anual y ecografía abdominal cada 2-3 meses, hasta los 5 años de edad.

6. Manejo clínico de la poliposis adenomatosa familiar:

 
6.1.- Manejo clínico de la afectación colónica en la poliposis adenomatosa familiar:
La afectación colónica de la PAF debe tratarse mediante colectomía profiláctica. En general, se acepta que la colectomía puede realizarse con seguridad una vez transcurrida la pubertad y sólo debe realizarse cuando no se puede garantizar un adecuado control endoscópico de los pólipos, por presentar un número importante de pólipos mayores de 5 milímetros o adenomas de alto grado de displasia. 
6.2.- Manejo de la afectación duodenal:
El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía según su localización. Lo pólipos fúndicos, una vez confirmados su carácter hiperplásico no necesitan tratamiento. En el duodeno la mejor opción en los pólipos aislados es la polipectomía endoscópica. Cuando la afectación duodenal es grave el tratamiento recomendado es la duodenopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica.

7.- Quimioprevención:

Sulindac y Celecoxib han demostrado disminuir el número de adenomas colorrectales pero provocan importantes efectos adversos a nivel cardiovascular. Estos fármacos no son una alternativa a la cirugía.
Tabla 1: Incidencia de manifestaciones extracolónicas de la PAF poliposis adenomatosa familiar

1.- Introducción:

Tan sólo un 5-6% de los cáncer de colon se consideran hereditarios. Los genes que se asocian con una mayor proporción de casos al Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico (CCHNP) son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.
En el CCHNP o síndrome de Lynch el carcinoma de colon se caracteriza por aparecer a una edad temprana (48 años), localizarse en el colon derecho y una mayor frecuencia de tumores sincrónicos o metacrónicos.

2.- Criterios para remitir a la unidad de consejo genético en cáncer:

Se deben derivar a todos los pacientes o familiares que cumplan alguno de los criterios de Bethesda: un carcinoma colorrectal diagnosticado antes de los 50 años, un cáncer de colon sincrónico o metacrónico, un caso de cáncer colorrectal y la presencia de otro tumor relacionado con el síndrome de Lynch, un cáncer colorrectal y 1 familiar de primer grado con un tumor asociado al síndrome de Lynch antes de los 50 años, un cáncer colorrectal y 2 familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado al síndrome de Lynch (independientemente de la edad).
Aproximadamente en un 50 - 60% de las familias con criterios clínicos de CCHNP no se identifica una mutación. Estas familias se caracterizan porque el carcinoma de colon debuta en una edad más avanzada, por presentar un riesgo de desarrollar cáncer de colon de 2.3 veces mayor que la población general y no asociarse a tumores múltiples ni neoplasias extracolónicas.

3.- Riesgo de otros tumores en portadores de mutaciones CCHNP:

Las personas con síndrome de Lynch presentan un mayor riesgo de desarrollar diferentes tipos de tumores: cáncer de colon (24-75%), intestino delgado (4-7%), gástrico (2-13%), vías biliares (2%), endometrio (27-71%), ovario (3-13%), tumores urológicos (1-12%) y sistema nervioso central (1-4%).

4.- Medidas de reducción de riesgo tras la detección de mutación en CCNPH:
 

4.1- Seguimiento: 
4.1.1.- Seguimiento para la detección precoz de carcinoma de colon:
La colonoscopia ha demostrado disminuir la incidencia y la mortalidad del cáncer de colon.
El riesgo de desarrollar un cáncer de colon antes de los 25 años es bajo, al igual que en mayores de 80 años. Por ello, se recomienda realizar una colonoscopia cada 1 - 2 años, iniciándola a los 25 años y realizar una colonoscopia cada año a partir de los 40 años. 
4.1.2.- Seguimiento para la detección precoz del carcinoma de endometrio:
Se recomienda una exploración ginecológica y ecografía transvaginal con o sin legrado endometrial cada 12 meses, a partir de los 30-35 años de edad. 
4.1.3.- Seguimiento para la detección precoz de neoplasias extracolónicas:
El diagnóstico precoz de cáncer gástrico tan sólo se recomienda en países orientales, o si hay agregación familiar.
El cribado de tumores urológicos y de ovario se recomiendan si en la familia hay algún caso. Para el carcinoma de ovario se recomienda una exploración ginecológica, ecografía transvaginal y la determinación del marcador tumoral serológico Ca 125; y para el carcinoma urológico una citología y ecografía urológica cada 1-2 años, desde los 25-30 años.
No hay la suficiente evidencia para realizar el cribado de otros tumores como el cáncer de mama, tumores SNC, páncreas, tracto biliar, intestino delgado, etc. 
4.2.- Quimioprevención:
No hay evidencia científica para recomendar la administración de un tratamiento con intención preventiva del cáncer de colon. 
4.3.- Cirugía reductora de riesgo: 
4.3.1.- Cirugía reductora de riesgo de carcinoma de colon:
No disponemos de evidencia para recomendar una colectomía profiláctica en las personas diagnosticadas de síndrome de Lynch. 
4.3.2.- Cirugía reductora de riesgo de carcinoma de endometrio y de ovario:
La histerectomía más doble anexectomía elimina el riesgo de desarrollar tumores ginecológicos, frente al 33% de desarrollar un carcinoma de endometrio y un 5,5% de ovario. 
4.4.- Seguimiento del carcinoma colorrectal familiar tipo X:
En aquellos familiares sin evidencia de un defecto en los genes MMR se recomienda realizar un seguimiento menos intensivo con colonoscopia cada 3 años desde los 45 años o 10 años antes del primer diagnostico en la familiar.
No precisa cribado de carcinoma de endometrio, puesto que no presentan riesgo de desarrollar tumores asociados al síndrome de Lynch.
Tabla 1: Seguimiento en personas con diagnóstico de síndrome de Lynch

1.- Introducción:

Aproximadamente un 7% de los cáncer de mama y un 11-15% de los cáncer de ovario se consideran hereditarios, y por tanto, debido a una mutación heredada de uno de los padres.
BRCA1 y BRCA2 son los genes que se asocian con una mayor proporción de casos al cáncer de mama y ovario hereditario. Se han descrito otros genes asociados al cáncer de mama: p53 (síndrome de Li-Fraumeni), PTEN (síndrome de Cowden), STK1 (síndrome de Peutz-Jeghers) o PALB2. Y otros genes asociados al cáncer de ovario: MMR, RAD51 y BRIP1.

2.- Genes BRCA1 Y BRCA2:

El gen BRCA1 está localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21) y el gen BRCA2 en el cromosoma 13 (13q12).

3.- Función de las proteínas BRCA1 y BRCA2:

Las proteínas BRCA1 y BRCA2 actúan en las vías de reparación del ADN y su inactivación mediante mutación provoca indirectamente la aparición del tumor por acumulación de mutaciones en otros genes reguladores directos del ciclo celular.

4.- Criterios para remitir a la unidad de consejo genético en cáncer:

La complejidad y extrema laboriosidad del estudio de ambos genes y la escasa prevalencia de mutaciones en la población hacen inviables los análisis poblacionales.
Los criterios clínicos para indicar un estudio de los genes BRCA1 y BRCA2 están basados en la historia personal y familiar (tabla 1).

5.- Riesgo de cáncer en mutaciones BRCA1/BRCA2:

Aproximadamente, el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida es de un 57% en las personas portadoras de mutación en BRCA1 y de un 49% en las personas portadoras de mutación en BRCA2. El riesgo de desarrollar un carcinoma de ovario a lo largo de la vida es del 40% y 18% en las personas portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2, respectivamente. 
5.1.- Riesgo de otros tumores en portadores de la mutación BRCA:
Las mujeres y hombres con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 tienen un mayor riesgo de sufrir diferentes tipos de enfermedades malignas: carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma primario peritoneal, cáncer de próstata, cáncer de mama en varones y cáncer de páncreas, entre otros.

6.- Medidas de reducción de riesgo tras la detección de mutación en BRCA:

Aunque no existe un nivel de evidencia alto, se recomienda a las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama reducir la ingesta calórica total, evitar la obesidad, realizar ejercicio físico con regularidad y moderar el consumo de alcohol. 
6.1.- Seguimiento: 
6.1.1.- Cribado del cáncer de mama:
La vigilancia del cáncer de mama incluye la autoexploración mamaria mensual indicada en mujeres mayores de 18 años, la exploración mamaria clínica cada 6 meses a partir de los 25 años, la mamografía anual con o sin ecografía mamaria en mujeres mayores de 30 años y hasta los 75 años y la resonancia magnética mamaria anual en mujeres mayores de 25 años y hasta los 70 años. 
6.1.2.- Cribado de cáncer de ovario:
En mujeres portadoras de mutación BRCA se recomienda realizar una exploración ginecológica con ecografía transvaginal y la determinación sérica del marcador tumoral Ca 125, cada 6-12 meses desde los 30 años. 
6.1.3.- Seguimiento en varones portadores de la mutación BRCA:
En varones portadores de la mutación BRCA el riesgo de desarrollar carcinoma de mama es menor. Por ello, tan sólo se recomienda la autoexploración mamaria, y en caso de detectarse alguna anomalía se realizará una mamografía con o sin ecografía mamaria.
Se recomienda realizar el cribado de carcinoma de próstata mediante tacto rectal y la determinación sérica del marcador tumoral PSA a partir de los 40 años.
6.1.4.- Cribado de otros tumores:
En mujeres y hombres portadores de mutación en BRCA1 o BRCA2 se indicará el cribado del cáncer de colon mediante colonoscopia cada 5 años, a partir de los 40 años.
Se valorará indicar el despistage del cáncer de páncreas y melanoma, basándose en la historia familiar. 
6.2.- Quimioprevención: 
6.2.1.- Quimioprevención del cáncer de mama:
En el momento actual no disponemos de evidencia científica para recomendar un tratamiento para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA sin enfermedad. 
6.2.2.- Quimioprevención del carcinoma de ovario:
Los anticonceptivos orales han demostrado disminuir en un 50% el riesgo de desarrollar cáncer de ovario en mujeres portadoras de la mutación BRCA. Aunque, potencialmente podrían causar un ligero incremento del riesgo de cáncer de mama en portadoras de la mutación BRCA1. 
6.3.- Cirugía reductora de riesgo:
Constituye la estrategia más efectiva de que disponemos en la actualidad para disminuir el riesgo de cáncer de mama y de ovario, logrando una reducción de riesgo superior al 90% en las mujeres portadoras de mutaciones de los genes BRCA. 
6.3.1.- Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama:
La mastectomía bilateral reduce el riesgo de desarrollar carcinoma de mama en un 90% en mujeres portadoras de mutación en BRCA.
La mastectomía subcutánea realiza una exéresis del tejido glandular, y a diferencia de la mastectomía simple preserva la totalidad de la piel de la mama, incluidos la areola y el pezón. La mastectomía subcutánea deja como mínimo un 5% de parénquima mamario, fundamentalmente en la zona retroareolar y en la prolongación axilar, tejido que es teóricamente susceptible de cancerización.
No existe unanimidad en el modelo quirúrgico a seguir para la prevención de mujeres sanas con alto riesgo de padecer cáncer de mama. Generalmente se realiza una mastectomía bilateral profiláctica con reconstrucción inmediata. 
6.3.2- Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario:
La salpingo·ooforectomía bilateral en mujeres mayores de 35 años que hayan cubierto sus deseos reproductivos es la alternativa más eficaz, con una reducción del 80% del riesgo de cáncer de ovario. Además, aquellas mujeres intervenidas en edades tempranas (antes de los 50 años) presentan una disminución del riesgo de desarrollar carcinoma de mama, en aproximadamente un 50%.
La salpingo·ooforectomía bilateral no es completamente eficaz, ya que queda un 5% de riesgo de carcinoma peritoneal primario.
Tras la ooforectomía deben controlarse los efectos de la menopausia precoz en su repercusión sobre la osteoporosis y el perfil lipídico. 
6.4.- Alternativas en mujeres de alto riesgo de carcinoma de mama hereditario tras un resultado genético no informativo:
El seguimiento clínico y radiológico es similar a las mujeres portadoras de la mutación BRCA, excepto en el seguimiento ginecológico específico, que no es necesario en familiares sin mutación BRCA y sin antecedentes familiares de carcinoma de ovario.
No se recomienda la cirugía reductora de carcinoma de mama.

Tabla 1: Criterios clínico·patológicos de alto riesgo de síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario
 n
 Características Clínico·Patológicas
1 caso de cáncer en la familia
Cáncer de mama y Cáncer de ovario sincrónico o metacrónico en la misma persona
Cáncer de mama diagnosticado antes de los 35 años
Cáncer de mama bilateral, cuando el 1º fue diagnosticado antes de los 40 años
Cáncer de mama triple negativo diagnosticado antes de los 50 años
Carcinoma de ovario seroso·papilar de alto grado
2 casos de cáncer en la familia
Cáncer de mama bilateral + Cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años
1 cáncer de mama en el varón
Cáncer de mama + Cáncer de ovario
2 Cáncer de mama diagnosticados antes de los 50 años
≥3 casos de cáncer en la familia ≥3 casos de cáncer de mama y/o cáncer de ovario (independientemente de la edad)

 


El carcinoma de células renales representa entre un 2 y un 4% de las neoplasias sólidas malignas. La mayoría de los casos son esporádicos (95%) y se asocia a exposición de factores de riesgo ambientales como: tabaco, obesidad, hipertensión arterial, exposición a sustancias químicas o una enfermedad renal en etapa terminal.

El carcinoma de células renales hereditario supone un 2-5% de los tumores renales. Se han descrito hasta 10 síndromes que asocian carcinoma de células renales (tabla 1).

Los tumores renales asociados a un síndrome hereditario se caracterizan por una historia familiar de cáncer, se desarrollan a edades tempranas, son bilaterales, multifocales y se asocian a lesiones cutáneas y/o procesos sistémicos.

1.- Síndrome de Von·Hippel·Lindau (VHL)
En Europa el VHL tiene una prevalencia de 1-9 casos por cada 100.000 habitantes.
1.1.- Genética
Se asocia a una mutación en el gen oncosupresor VHL, localizado en el brazo corto del cromosoma 25 (3p25). Presenta una penetrancia casi completa (>90% a los 65 años), con una expresividad variable, incluso dentro de la misma familia.
1.2.- Clínica
La edad media de presentación es de 26 años, aunque puede manifestarse en la infancia. Generalmente debuta con sintomatología oftalmológica o neurológica.
1.2.1.- Hemangioblastomas del Sistema Nervioso Central (SNC)
Los hemangioblastomas del SNC suponen un 1-2% de todos los tumores primarios del SNC. Habitualmente aparecen en el cerebelo, pero también pueden afectar al tronco cerebral o a la médula espinal.
Es la forma de presentación en un 40% de los casos de VHL. Suelen debutar a una edad más joven que los hemangioblastomas del SNC esporádicos: 29 años.
Son tumores benignos, pero pueden provocar clínica por compresión o hemorragia. El comportamiento clínico es impredecible. Pueden estar estables durante años, crecer de forma lineal, exponencial o a saltos.
1.2.1.1.- Manejo de los hemangioblastomas del SNC
La cirugía es el tratamiento estándar, indicada cuando provoca síntomas o la enfermedad presenta un rápido crecimiento. La radioterapia externa o la radiocirugía ofrece resultados inferiores a la cirugía, pero pueden tener un papel interesante en lesiones inaccesibles a la cirugía.
No hay tratamientos médicos aprobados.
1.2.2.- Hemangioblastomas retinianos
Los hemangioblastomas retinianos son la forma de presentación más frecuente. En un 50% de los pacientes son múltiples y bilaterales. Suelen ser asintomáticos, pero pueden causar desprendimiento de retina, edema macular, glaucoma y pérdida de visión.
El tratamiento será conservador, equilibrando el riesgo/beneficio. Cuando los hemangioblastomas retinianos se localizan en la periferia se indica la administración de fotocoagulación por láser de las lesiones de pequeño tamaño y de crioterapia de las lesiones mayores. La radioterapia
puede indicarse si fracasan otros métodos.
1.2.3.- Carcinoma de células renales
Aproximadamente 2/3 de los pacientes diagnosticados de VHL presentan quistes renales, con un elevado riesgo de desarrollar carcinoma de células renales (7%). Es la causa más frecuente de muerte en pacientes diagnosticados de VHL.
Suelen diagnosticarse a una edad media de 44 años, con una penetrancia del 70% a los 60 años de edad. Suelen ser tumores multicéntricos y bilaterales. Apareciendo un 85% de segundos tumores a los 5 años y un 30% de terceros tumores a los 10 años. Por el contrario, no parecen tener un alto riesgo de metástasis a distancia.
El manejo de los carcinoma de células renales será conservador: observación de aquellos tumores pequeños (<3 cm), nefrectomía parcial, crioterapia o ablación por radiofrecuencia.
1.2.4.- Feocromocitoma
En VHL los feocromocitomas suelen diagnosticarse en pacientes jóvenes, incluso en edad pediátrica. Con frecuencia son tumores múltiples, extraadrenales (paragangliomas) y asintomáticos. Los feocromocitomas malignos representan  <7%.
El tratamiento quirúrgico estándar es la adrenalectomía parcial laparoscópica.
1.2.5.- Tumores del saco endolinfático
Los tumores del oído medio corresponden a cistoadenoma papilar del saco endolinfático y están presentes en un 7-14% de los pacientes con VHL. Frecuentemente son bilaterales y suelen localizarse en la porción posterior del hueso petroso temporal. Son tumores de crecimiento lento, que ocasionan destrucción ósea local y provocan clínica súbita o gradual: pérdida auditiva, tinnitus, disfunción vestibular y finalmente parálisis facial.
En pacientes asintomáticos se optará por seguimiento·vigilancia. El tratamiento estándar en los pacientes sintomáticos diagnosticados de cistoadenoma papilar del saco endolinfático es la cirugía. En aquellos pacientes que presenten recidivas locales de la enfermedad se valorará la administración de radioterapia.
1.2.6.- Lesiones pancreáticas
Más de un 70% de los pacientes presentan lesiones en el páncreas. En la mayoría de los casos son quistes (70%), cistoadenomas serosos (9%)  y tumores neuroendocrinos (9-17%). No aumenta el riesgo de desarrollar adenocarcinoma de páncreas.
La mayoría de las lesiones son asintomáticas y de lenta evolución. Se recomienda la cirugía en aquellas lesiones >3 cm en cuerpo/cola o >2 cm en cabeza de páncreas. Las lesiones más pequeñas y asintomáticas pueden ser vigiladas.
1.2.7.- Lesiones en el epidídimo
Un 10-60% de los varones diagnosticados de VHL pueden desarrollar quistes y cistoadenomas epididimarios. Los cistoadenomas papilares del epidídimo y ligamento ancho son unilaterales en la población general y bilaterales en VHL, característica casi patognomónica.
No presentan potencial maligno y por lo tanto no requiere la intervención quirúrgica a menos que provoque dolor local.
1.3.- Seguimiento
El seguimiento se centrará en las 3 principales causas de morbi·mortalidad: hemangioblastomas, carcinoma de células renales y feocromocitoma (tabla 2).
2.- Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD)
2.1.- Genética
BHD está causado por mutaciones en el gen foliculina (FLNC), localizado en el cromosoma 17 (17p11.2). Presenta una herencia autosómica dominante, con una penetrancia elevada.
2.2.- Clínica
2.2.1.- Manifestaciones cutáneas
El tratamiento de las manifestaciones cutáneas se indicará por razones estéticas. El tratamiento de los fibrofoliculomas y tricodiscomas es difícil porque tienden a ser numerosos y recurrentes. Además del tratamiento quirúrgico se ha descrito el uso de isotretinoína oral, láser·C02, láser·erbium: YAG y rapamicina.
2.2.2.- Manifestaciones pulmonares
Las manifestaciones pulmonares son quistes pulmonares (77-89%) y neumotórax espontáneo (24-38%).
Se recomienda evitar el tabaquismo y los cambios de presión como los viajes en avión y el buceo.
2.2.3.- Manifestaciones renales
El tratamiento del carcinoma de células renales será quirúrgico, mediante cirugía conservadora.
2.2.4.- Otras manifestaciones clínicas
Otras manifestaciones son: oncocitoma de parótida, pápulas orales, patología de tiroides, cáncer de colon y otros tumores: carcinoma escamoso de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de mama,  adenoma adrenal, adenoma parotídeo y carcinoma neuroendocrino.
2.3.- Seguimiento
La evaluación inicial tras el diagnóstico será: un examen dermatológico y biopsia de lesiones cutáneas sospechosas, TC tórax para visualizar quistes pulmonares (basal) y RM o TAC o ecografía abdominal, cada año.
3.- Leiomiomatosis hereditaria
Se trata de una genodermatosis: enfermedad cutánea de origen genético. Presenta una herencia autosómica dominante, con baja incidencia (<500 familias en todo el mundo) y una gran variedad fenotípica.
Se han descrito mutaciones en línea germinal en el gen de la enzima del ciclo de Krebs: fumarato deshidrogenasa (FH), localizado en el cromosoma 1q42.3-43.
3.2.- Características clínicas
Se caracteriza por la aparición de leiomiomas múltiples o leiomiomatosis cutis et uteri: leiomiomas cutáneos en ambos sexos y leiomiomas uterinos en mujeres.
3.2.1.- Leiomiomas cutáneos
Aparece en un 85% de los pacientes. Son tumores benignos del músculo liso. Las lesiones pueden tener un origen en el músculo pilo·erector del folículo y se manifiestan con pápulas y nódulos de superficie lisa, brillante de color marrón o rojizo. El tamaño es de entre 0,2 y 2,5 cm y el número es variables: desde 1 a >100. Las lesiones pueden aumentar con el tiempo.
Suelen debutar a los 25 años, si bien pueden aparecer desde la adolescencia hasta la 4ª década de la vida. Generalmente se localizan en tronco y extremidades. Presentan una distribución agrupada, diseminada o segmentaria.
Las lesiones de mayor tamaño pueden ser dolorosas a la presión, al frío o al calor. La transformación maligna es rara.
Los leiomiomas cutáneos pueden ser tratados mediante excisión quirúrgica, láser o crioablación.
3.2.2.- Leiomiomas uterinos
Son lesiones benignas, presentes en un 25-77% de mujeres durante la edad fértil. Debutan con dolor abdominal, sangrado menstrual intenso, infertilidad o como hallazgo casual en piezas de histerectomía.
La edad de aparición media es de 30 años, más precoz que en la población general (40-45 años). Suelen ser tumores múltiples y de gran tamaño (10 cm). El 91-98% de las mujeres con leiomiomas cutáneos desarrollan leiomiomas uterinos.
Existen casos aislados de transformación maligna a leiomiosarcomas.
Los leiomiomas uterinos pueden ser tratados quirúrgicamente mediante miomectomía o histerectomía en mujeres de riesgo y sin deseos reproductivos o mediante tratamiento médico con agonistas LHRH o tratamientos anti·hormonales.
3.2.3.- Tumores renales
Se presentan en un 20% de las familias diagnosticadas de leiomiomatosis hereditaria, a una edad precoz: 20-30 años. Generalmente son unilaterales, solitarios y metastáticos al diagnóstico. Es la principal causa de mortalidad.
Histológicamente suele corresponderse con un carcinoma papilar tipo 2 (más agresivo que el carcinoma papilar tipo 1). Por ello, se recomienda el tratamiento quirúrgico mediante nefrectomía total, incluso en estadios precoces.
3.3.- Manejo de portadores
Se recomienda realizar una revisión dermatológica y ginecológica con ecografía transvaginal, cada 12 meses. Para el cribado de los tumores renales se indica realizar una TC o RM abdominal cada 6-12 meses.
4.- Carcinoma renal papilar hereditario
La incidencia es desconocida y hay pocas familias descritas.
Presenta una herencia autosómica dominante, con una gran penetrancia, aunque incompleta, con una probabilidad de desarrollar carcinoma de células renales hasta del 90% a los 80 años.
4.1.- Genética
El carcinoma papilar del riñón se asocia a mutaciones en línea germinal en el gen MET, localizado en el cromosoma 7q31.
4.2.- Rasgos Clínicos
Es más frecuente en varones (x2.4). La edad media del diagnóstico son los 45 años.
Se caracteriza por la aparición de múltiples tumores renales bilaterales papilares de tipo 1. Suelen diagnosticarse como un incidentaloma al realizar una TAC o debutar con hematúria, dolor abdominal y masa renal. Presentan una lenta evolución, con un potencial metastásico menor que los carcinoma de células renales tipo papilares tipo 2 asociados a leiomiomatosis hereditaria.
No se asocian a manifestaciones extrarrenales.
4.3.- Manejo
Se recomienda realizar una prueba de imagen abdominal (TC o RM) cada 12 meses.
5.- Complejo Esclerosis Tuberosa (CET)
El CET es un trastorno neuro·cutáneo con afectación sistémica:  riñones, pulmón, ojos, corazón e hígado; en el cual aparecen una gran variedad de tumores benignos, susceptibles de malignizar.
Su incidencia es de 1 de cada 6000 recién nacidos vivos y 1 de cada 8000 adultos.
5.1.- Genética
Se asocia a mutaciones en el gen TSC1 y TSC2, localizados en el cromosoma 9p34 y 16p13.3, respectivamente. Presenta una herencia autosómica dominante con un fenotipo muy variado.
El gen TSC1 codifica la proteína hamartina y el gen TSC2 la proteína tuberina. El complejo tuberina·hamartina está implicado en el crecimiento celular a través de la síntesis proteica.
5.2.- Clínica
El diagnóstico clínico clásicamente se había realizado por la tríada de Vogt, presente en menos de 1/3 de los pacientes: epilepsia, retraso mental y adenomas sebáceos.
5.2.1.- Manifestaciones cutáneas
Las lesiones cutáneas más características son las lesiones “en hoja de fresno” que suelen aparecer en el tronco, glúteos y escápula (90-95%) y los angiofibromas bilaterales en la región malar (80%). También pueden aparecer placas fibrosa marrones, placas de Shagreen, fibromas ungueales, fibromas gingivales y alteraciones de la dentición.
Las lesiones cutáneas aumentan en tamaño y número hasta la pubertad.
Para prevenir la aparición de lesiones cutáneas se recomienda fotoprotección solar. El tratamiento quirúrgico de las lesiones cutáneas se indica por razones estéticas, por la aparición de síntomas o un rápido crecimiento de las lesiones.
5.2.2.- Manifestaciones neurológicas
Un 90% de los niños diagnosticados de CET presentan hamartomas glio·neuronales y/o nódulos subependimarios que provocan crisis epileptiformes refractarias a tratamiento (63%), déficit cognitivo y trastornos conductuales del espectro autismo. También pueden aparecer lesiones desmielinizantes y astrocitomas subependimarios de células gigantes, neoplasia benigna de bajo potencial de malignización.
El tratamiento quirúrgico de los tumores cerebrales se indicará cuando las lesiones provoquen sintomatología. Aquellos tumores considerados irresecables o inoperables por comorbilidad pueden beneficiarse de tratamiento con everolimus.
5.2.3.- Manifestaciones cardio·vasculares
Un 58% de las CET presentan rabdomiomas cardíacos, lesiones tumorales benignas sin capacidad de malignización, que suelen degenerar espontáneamente. Pero con capacidad de morbi·mortalidad derivada de arritmias e infarto agudo de miocardio.
5.2.4.- Manifestaciones renales
El 80% de los pacientes presentarán lesiones renales: angiomiolipomas (49%), quistes renales (26%), carcinoma de células renales (2,3%), oncocitomas, enfermedad intersticial renal o glomerulonefritis focal y segmentaria.
Los angiomiolipomas son neoplasias con riesgo de malignización. El tratamiento quirúrgico se indicará principalmente cuando su tamaño supere los 4 cm, provoquen síntomas o ante la sospecha de malignización.
El carcinoma de células renales presenta un debut precoz, pudiendo aparecer incluso en la infancia. Se caracteriza por ser multifocal y bilateral. Por ello, el tratamiento quirúrgico será conservador.
5.2.5.- Manifestaciones oftalmológicas
Las manifestaciones oftalmológicas pueden ser: hamartomas retinianos (44%), parches retinianos acrómicos, angiofibromas del párpado (39%), colobomas, despigmentación del iris, estrabismo paralítico y alteraciones de la refractariedad.
5.3.- Manejo clínico del CET
Se recomendará una inspección oral cada 6 meses, exploración dermatológica, neurológica y oftalmológica anual. Así como la monitorización de la función renal mediante el aclaramiento de creatinina, una TC torácica cada 12 meses y una RM abdominal cada 1-3 años.

Tabla 1: Síndromes de cáncer hereditario más frecuentes asociados a carcinoma renal
Síndrome
Herencia
Gen
Manifestación Renal
 Von Hippel Lindau
HAD
VHL
Carcinoma renal de células claras
 Carcinoma renal papilar hereditario
HAD
MET
Carcinoma renal papilar tipo 1
 Leiomiomatosis hereditaria
HAD
FH
Carcinoma renal papilar tipo 2
Carcinoma conductos colectores
 Birt – Hogg – Dubé
HAD
FLCN
Tumores oncocíticos híbridos
 Complejo Esclerosis Tuberosa
HAD
TSC1 / TSC2
Quistes, Angiomiolipomas
Carcinoma renal de células claras
 Paraganglioma hereditario
HAD
SDHB / SDHD
Carcinoma renal de células claras
 Traslocación cromosoma 3 constitucional
HAD
Carcinoma renal de células claras

Tabla 2: Seguimiento en los pacientes diagnosticados de VHL
 
 
0 años
1-4 años
5-15 años
>15 años
Atención primaria
Neurológicos
Cualquiera
Oftalmológicos
Nistagmus
Estrabismo
Leucocoria
Nistagmus
Estrabismo
Leucocoria
Anomalias visión
Oftalmoscopia indirecta cada 12 meses
Endocrinológico
-
Alteraciones de la tensión arterial
Atención especializada
Laboratorio
-
-
Metanefrinas en plasma +/- orina 24 h c/12 m
Radiología
-
-
>8 años:
   Ecografía abdominal
   RM abd.                  c/12 m
   TC abdominal
Ecografía abd.
RM abd.                c/12 m
TC abdominal
ORL
Pruebas de audición rn
-
Audiometría c/24-36 m
-
-
Otitis de repetición:
   RM (conducto auditivo interno)
Neurología
-
-
>8 años:
   RM SNC c/24 m
RM SNC c/24 m
 

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