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Cáncer de próstata

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Cáncer de próstata metastásico

Una parte de los pacientes con cáncer de próstata recaen en forma de enfermedad diseminada después del tratamiento local (radioterapia o prostatectomía radical) y por otra parte, existe una minoría de pacientes (4-7%) que presentan enfermedad diseminada o extendida ya desde el diagnóstico. 

1. Cancer de próstata hormonosensible metastásico

Se define como el cáncer próstata con metástasis óseas evaluadas por gammagrafía ósea y/o lesiones de partes blandas (ganglionares o viscerales) que no ha estado expuesto a terapia de privación androgénica y que por tanto se presenta ante niveles fisiológicos de testosterona. 

Tratamiento inicial de supresión androgénica

Cuando el cáncer se ha extendido más allá de la glándula prostática ocasionando una enfermedad diseminada, la supresión androgénica (disminuir o eliminar los niveles de andrógenos) es la estrategia de tratamiento recomendada y constituye el paso indispensable para toda la planificación terapéutica.
Existen varias opciones disponibles para conseguir la supresión o privación de andrógenos:

  • Orquiectomía: cirugía que consiste en extirpar los testículos (donde está la mayor fuente de andrógenos del cuerpo). 
  • Inyecciones de agonistas de la LHRH: son fármacos que actúan sobre la hormona que regula la cantidad de andrógenos que producen los testículos. Los más empleados son: Goserelina (Zoladex®), Triptorelina (Decapeptyl®), Buserelina (Suprefact®), Leuprorelina (Procrin®, Eligard®). Se administran mediante inyección mensual, trimestral o incluso semestral. 
  • Bloqueo androgénico completo: combinación de agonistas LHRH con antiandrógenos que actúan sobre los receptores de andrógenos, los más usados son Bicalutamida (Casodex®) y Flutamida (Eulexin®). Esta opción conlleva mayores efectos secundarios indeseables además de ser más costosa. Por otro lado, consigue un modesto beneficio en supervivencia (1-5% a los 5 años). 
  • Según las recomendaciones de las guías de consenso actuales, tanto la monoterapia con análogosLHRH como la orquiectomía son opciones aceptadas y recomendadas en el tratamiento inicial del cáncer de próstata avanzado
  • El tratamiento en monoterapia con andrógenos se asociaba con una menor tasa de disfunción sexual y menor pérdida de masa ósea. Sin embargo hoy en día no puede ser considerada una forma de tratamiento estándar para el cáncer de próstata y actualmente está en desuso con la eficacia de las nuevas terapias asociadas a la privación androgénica (antiguamente se indicaba excepcionalmente en casos muy seleccionados como tumores de bajo grado o enfermedad metastásica de poco volumen). 
  • El bloqueo hormonal intermitente se ha investigado como alternativa para mejorar la calidad de vida de los pacientes que precisan tratamiento hormonal. Consiste en retirar el tratamiento durante un periodo de tiempo, permitiendo así que el paciente recupere la función sexual, al menos temporalmente. Normalmente se retira el tratamiento una vez conseguida máxima respuesta y se reinicia de nuevo cuando los niveles de PSA se elevan por encima de un determinado nivel (10-20 ng/ml). Sin embargo, diferentes estudios revelan que esta estrategia es inferior al tratamiento continuo y por lo tanto en enfermedad avanzada debe restringirse a pacientes muy seleccionados con un perfil pronóstico favorable y con una monitorización muy estrecha para mejorar la calidad de vida del paciente sin impacto negativo en el pronóstico. 

Tratamientos añadidos a la supresión androgénica

En este escenario clínico son varios los tratamientos validados:
 

a. Quimioterapia con Docetaxel

Dos grandes estudios en 2015 validaron el papel de la quimioterapia con docetaxel asociada a la terapia de supresión androgénica. Ambos estudios concluyen que los pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben 6 ciclos de docetaxel en régimen trisemanal junto con la terapia con análogos LHRH, consiguen supervivencias entre 10 y 17 meses superiores a los análogos LHRH en monoterapia, con un buen perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos más habituales, destacan el cansancio o fatiga y el descenso en el recuento de glóbulos blancos que provoca mayor susceptibilidad a las infecciones. La quimioterapia con docetaxel debe recomendarse a los pacientes con cáncer de próstata metastásico asociada al tratamiento inicial con análogos LHRH, especialmente a los pacientes con alto volumen tumoral (más de 4 focos de metástasis óseas o presencia de metástasis en pulmón o hígado) y sobre todo en aquellos pacientes con enfermedad metastásica de inicio, siempre que tengan buen estado general, adecuada reserva medular y no presenten contraindicaciones para la misma.

b. Acetato de Abiraterona 

En 2017 se comunicaron los resultados de otros dos grandes estudios que apuntan el beneficio de combinar Abiraterona (un fármaco que inhibe la síntesis de andrógenos) a la terapia de privación androgénica. La adición a la castración con análogos de Abiraterona 1000 mg/día junto con Prednisona 5 mg/día consigue un beneficio en supervivencia de 17 meses frente a la terapia de supresión androgénica como tratamiento único, un beneficio de una magnitud similar al de la quimioterapia pero con mejor perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos asociados al tratamiento destacan la hipertensión y la disminución de los niveles de potasio en sangre.
 
La Abiraterona debe recomendarse en combinación con la terapia de privación androgénica a los pacientes con cáncer de próstata metastásico de inicio y criterios de alto riesgo (Gleason 8 o > y/o más de 3 focos de metástasis óseas y/o presencia de metástasis en pulmón o hígado) siempre que tengan buen estado general y no presenten contraindicaciones para la misma.

c. Enzulatamida

Dos estudios demuestran el beneficio de enzalutamida (un antiandrógeno de nueva generación) en combinación con la terapia de privación androgénica en el escenario hormonosensible. El primero que se publicó demostró un beneficio en el tiempo a la progresión radiológica. El segundo señaló que los pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben enzalutamida 160 mg/día junto con la terapia de supresión androgénica, consiguen un beneficio significativo en la supervivencia y con un buen perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos más habituales, destacaron la hipertensión y la fatiga.

d. Apalutamida

El estudio más reciente publicado muestra el beneficio de apalutamida (antiandrógeno de nueva generación) en combinación con la terapia de privación androgénica en el escenario hormonosensible. Este trabajo probó que los pacientes con cáncer de próstata metastásico que reciben apalutamida 240 mg/día junto con la terapia de supresión androgénica, consiguen un beneficio significativo en supervivencia con un buen perfil de tolerancia. Como efectos adversos severos más habituales, destacaron el rash cutáneo (exantema generalizado) y cansancio.

  • En cáncer de próstata hormonosensible metastásico, cualquiera de las cuatro alternativas expuestas, añadida a la castración mejora la supervivencia global de los pacientes con un beneficio similar de todas ellas. La quimioterapia con docetaxel es un tratamiento mas corto (18 semanas) pero con mayor toxicidad aguda frente a la abiraterona, enzalutamida y apalutamida que sin embargo precisan una exposición crónica al fármaco, con mejor tolerancia a corto plazo, sin poder descartar efectos a largo plazo dada la exposición continuada.
  • No se han comparado entre sí dichas estrategias, sin embargo la aprobación de la Agencia Española del Medicamento reserva la financiación de Abiraterona o nuevos antiandrógenos para aquellos pacientes que no son aptos para recibir quimioterapia por su fragilidad o porque esté contraindicada, siendo precisa la valoración de cada caso por parte de un Oncólogo médico. 

e. RT sobre el tumor primario

Un estudio aleatorizado ha demostrado beneficio en supervivencia global de la radioterapia sobre el tumor primario en pacientes seleccionados con bajo volumen tumoral metastásico si se combina con la terapia de privación androgénica frente al tratamiento hormonal exclusivo. En general, se podría recomendar esta estrategia en pacientes con baja carga de metástasis óseas, definida como cuatro o menos lesiones óseas y sin metástasis viscerales. De momento, continúa en investigación la combinación de esta estrategia con los nuevos tratamientos sistémicos añadidos a la supresión androgénica.

f. Terapia dirigida a las metástasis (SBRT) en pacientes oligometastásicos

La SBRT o radiación estereotáctica corporal es una modalidad de radioterapia que utiliza imágenes tridimensionales para localizar el tumor de forma más precisa, lo que permite obtener una eficacia mayor con menos efectos secundarios.

Hasta la fecha no hay consenso en la definición de enfermedad oligometastásica. En líneas generales se refiere a la enfermedad a distancia que presenta un número limitado de regiones afectas con menos de 4-6 lesiones evidentes. Diferentes estudios avalan el beneficio de la SBRT en aquellos pacientes con un número de lesiones a tratar no superior a esa cifra. Se requieren más datos de estudios prospectivos para determinar su verdadera utilidad y sobre todo, como integrar esta estrategia con los nuevos tratamientos sistémicos.

Es importante tener en cuenta a la hora de indicar este tratamiento no solo el numero, sino la localización de las metástasis, el intervalo libre de enfermedad y sobre todo, distintos factores clínicos y biológicos que puedan implicar un peor pronóstico o un perfil de mayor agresividad que obligarían a desestimar o diferir este tratamiento frente al tratamiento sistémico.

2. Cáncer de próstata resistente a castración

Se define como el cáncer que progresa a pesar de mantener niveles de testosterona en sangre en rango de castración (<50mg/dl). 

2.1. Cáncer de próstata resistente a castración sin metástasis (CPRCnm)

Aquel que progresa bioquímicamente (elevación progresiva de PSA) a pesar de la castración en ausencia de detección por métodos convencionales de metástasis óseas (en la gammagrafía ósea) y de lesiones de partes blandas (ganglionares o viscerales) en la TAC. Son pacientes totalmente asintomáticos.

En este escenario clínico son tres los tratamientos que han demostrado retrasar la aparición de metástasis y mejorar la supervivencia global en pacientes con un tiempo de duplicación de PSA inferior a 10 meses.

  1. Enzalutamida (dosis 160 mg/ día): como efectos adversos severos más habituales, destacaron la hipertensión y cansancio.
  2. Apalutamida (dosis 240 mg/día): como efectos adversos severos más habituales, destacaron la hipertensión y el rash cutáneo.
  3. Darolutamida (dosis 1200 mg/día): como efectos adversos severos más habituales, destacó la hipertensión.
Todos ellos retrasan unos 20 meses la aparición de metástasis detectables por métodos convencionales (gammagrafía y TAC), también retrasan significativamente la aparición de síntomas asociados a las metástasis y mejoran la supervivencia global con una reducción del riesgo de muerte de alrededor del 30%.
  • A la hora de indicar el tratamiento en esta situación de enfermedad habrá que poner en balance el beneficio esperado frente al posible impacto en la calidad de vida de los posibles efectos secundarios en un contexto clínico de enfermedad que no lleva síntomas asociados.
  • Habrá que tener muy en cuenta la situación general del paciente, las comorbilidades y la expectativa de vida.

2.2. Cáncer de próstata resistente a castración metastásico (CPRCm)

Prácticamente todos los pacientes con cáncer de próstata avanzado desarrollan tarde o temprano resistencia al tratamiento hormonal de supresión androgénica tras una exposición media de dos años, evolucionando pues, hacia un cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que es una enfermedad que comporta ya un peor pronóstico. Se trata del cáncer que progresa a pesar de mantener niveles de testosterona en sangre en rango de castración (<50mg/dl), además de objetivar la presencia de metástasis óseas evaluadas por gammagrafía ósea y de lesiones de partes blandas (ganglionares o viscerales). 

En esta fase, la supresión androgénica (aunque debe mantenerse) es ineficaz como tratamiento único. Sin embargo, los pacientes pueden responder a la adición de nuevos agentes hormonales, quimioterapia, radiofármacos, agentes dirigidos al hueso y otros. Estos son los tratamientos disponibles en esta indicación. 

a. Acetato de Abiraterona

En pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm), dos estudios demostraron el beneficio de abiraterona (antes y después de la quimioterapia con Docetaxel).

El primero en publicarse fue un estudio aleatorizado mas de 1000 pacientes CPRCm en tratamiento previo con docetaxel. Los pacientes tratados con acetato de abiraterona combinada con prednisona o prednisolona presentaron una mejoría importante en la supervivencia global frente a los tratados con prednisona o prednisolona más placebo, consiguiendo una reducción de un 35% en el riesgo de muerte y un aumento en la supervivencia media (14,8 meses frente a 10,9 meses).

El segundo estudio publicado confirmó también el beneficio en supervivencia global de Abiraterona en combinación con Prednisona en pacientes con CPRCm asintomáticos o mínimamente sintomáticos que no habían recibido previamente quimioterapia con docetaxel (35,3 meses frente 30,1 meses). Se logró también una ventaja en la supervivencia sin progresión radiológica y un retraso en la necesidad de quimioterapia o en el uso de analgésicos opiáceos. 

Abiraterona es un inhibidor de la síntesis de andrógenos que tiene un buen perfil de tolerancia, destacando como efectos más frecuentes la retención de líquidos, la hipertensión arterial y la disminución de niveles de potasio en sangre. Para minimizar estos efectos debe administrarse en combinación con Prednisona.

Abiraterona en combinación con Prednisona está indicada para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración metastásico de pacientes que han progresado al tratamiento con docetaxel y también de pacientes que no han recibido quimioterapia previa siempre que estén asintomáticos o con poco dolor. Puede ser una opción de primera línea para CPRCm siempre que no se haya usado en el escenario previo de hormonosensibilidad. 

b. Enzalutamida

En pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm), dos estudios demostraron el beneficio de enzalutamida.

El primero que se publicó fue un estudio fase III multicéntrico de algo mas de 1000 pacientes con CPRC metastásico que habían progresado a docetaxel. Se les aleatorizó a recibir Enzalutamida o bien placebo, obteniendo un beneficio en supervivencia media de 18,4 meses para Enzautamida comparado con 13,6 meses para los tratados con placebo, con una reducción del 37% en el riesgo de muerte.

El segundo estudio publicado confirmó también el beneficio en supervivencia global de Enzalutamida frente a placebo (32,4 meses frente a 30 meses) en pacientes con CPRC metastásicos asintomáticos o con pocos síntomas que no habían sido tratados con quimioterapia previa. 

Enzalutamida es un antiandrógeno de nueva generación muy potente que tiene también un buen perfil de tolerancia, destacando como efectos mas frecuentes el cansancio, la diarrea que suele ser leve e intermitente, la hipertensión arterial, el dolor muscular y la cefalea. Una escasa minoría de pacientes podría sufrir cierto deterioro cognitivo y convulsiones, sobre todo aquellos que presentan previamente daños vasculares cerebrales.

Enzalutamida está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración metastásico de pacientes que han progresado al tratamiento con docetaxel y de pacientes que no han recibido quimioterapia previa siempre que estén asintomáticos o con poco dolor. Puede ser una opción de primera línea para CPRCm siempre que no se haya usado en el escenario de hormonosensibilidad. 

Tanto Abiraterona como Enzalutamida presentan interacciones con otros fármacos a tener en cuenta y dado que la indicación de ambos fármacos es para enfermedad metástasica, es muy importante monitorizar periódicamente la presencia de síntomas asociados a la enfermedad, especialmente la progresión de dolor. A pesar del buen perfil de tolerancia, los pacientes que reciben estos tratamientos deben realizar controles estrechos por su especialista con evaluación clínica, analítica y radiológica periódica. 

c. Quimioterapia con Docetaxel

En el año 2004, se publicaron los resultados de dos estudios aleatorizados que por primera vez demostraron beneficio en la supervivencia global con docetaxel 75mg/m2 trisemanal, con un máximo de 10 ciclos en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm). En ambos estudios, la supervivencia para los pacientes tratados con docetaxel alcanzó los 17-18 meses con una mejoría significativa del dolor y la calidad de vida de los pacientes.

El efecto secundario más importante que provoca docetaxel es el descenso en el recuento de glóbulos blancos que es causa de mayor susceptibilidad a las infecciones. Otros efectos adversos que ocasiona son: caída del cabello, nauseas, diarrea, retención de líquidos, alteraciones en las uñas, hormigueo en las manos y pies, fatiga y debilidad entre otros.

  • La combinación docetaxel-prednisona hoy en día se indica en la mayoría de los casos como segunda línea tras abiraterona-prednisona o bien enzalutamida.
  • En los pacientes con tumores muy indiferenciados (Gleason 9-10), con bajos niveles de PSA para la carga tumoral metastásica, con signos biológicos de enfermedad rápidamente progresiva, con dolor intenso, afectación visceral hepática amplia, e incluso con riesgo de compresión de la medula espinal por las metástasis vertebrales, la quimioterapia debe iniciarse cuanto antes y debe ser la opción preferente frente a los nuevos agentes hormonales.
  • Aquellos pacientes con CPRCm que han recibido ya uno de los dos agentes (Abiraterona o Enzalutamida) en la enfermedad hormonosensible, a la progresión deberían recibir quimioterapia con Docetaxel como opción preferente.
  • La utilización secuencial de 2 agentes hormonales seguidos: Abiraterona y a continuación Enzalutamida o Enzalutamida y a continuación Abiraterona ha demostrado poca eficacia en líneas generales y debe reservarse para casos muy seleccionados con buen perfil pronóstico o en pacientes frágiles para indicar la quimioterapia.
d. Quimioterapia con Cabazitaxel

Desde 2010 un nuevo agente quimioterápico del grupo de los taxanos llamado Cabazitaxel, combinado con Prednisona demostró mejorar significativamente la supervivencia global frente al esquema clásico de mitoxantrone-prednisona en casi 2,5 meses en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico que había progresado a docetaxel. Los efectos secundarios más frecuentes de este nuevo tratamiento fueron la diarrea y el descenso en el recuento de glóbulos blancos que provoca mayor susceptibilidad a las infecciones.

Recientemente se ha publicado un estudio fase III de más de 250 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) previamente tratados con docetaxel y que habían progresado durante el primer año a tratamiento con nuevos agentes hormonales (enzalutamida o abiraterona). Los pacientes se aleatorizaban a recibir quimioterapia con cabazitaxel 25 mg en régimen trisemanal junto con prednisona, frente al agente hormonal que no hubieran recibido previamente (enzalutamida o abiraterona). Se demostró un beneficio en supervivencia libre de progresión radiológica de 8 meses para cabazitaxel frente a 3,7 meses para el tratamiento hormonal. Además se logró un beneficio de 2.5 meses en supervivencia global para el grupo de cabazitaxel.

Con este estudio se demuestra que la combinación cabazitaxel-prednisona es la opción de tercera línea con mayor evidencia para CPRCm tras un agente hormonal (abiraterona o enzalutamida) y docetaxel.

Existen agentes quimioterápicos clásicos, que aunque han demostrado beneficio clínico y descensos de PSA en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, no pueden ser considerados tratamientos estándar hoy en día, sin embargo podrían tener un papel cuando han fracasado las opciones con mayor evidencia en casos muy seleccionados con estado general y reserva medular adecuadas: Carboplatino, Ciclofosfamida, Etopósido, Adriamicina, Vinorelbina y otros.

e. Olaparib

Diferentes estudios recientes revelan que un 10 % aproximadamente de los canceres de próstata metastásicos presentan alteraciones o mutaciones germinales (habitualmente detectables en sangre) en distintos genes implicados en la vía de reparación del ADN (destacando BRCA1, BRCA2 , ATM) y un 20% presentan alteraciones de esa vía pero a nivel somático (sólo detectables en tumor). La presencia de estas alteraciones conlleva una buena respuesta por un lado a la quimioterapia con platino (Carboplatino) y por otro lado a nuevos agentes terapéuticos denominados inhibidores de PARP (Olaparib, Rucaparib, etc).

En un ensayo recientemente publicado fase III aleatorizado, con pacientes con CPRCm, en progresión a abiraterona o enzalutamida y la mayoría a Docetaxel, se evaluó la eficacia y la seguridad de Olaparib 300 mg/día frente al agente hormonal que no se hubiera utilizado (abiraterona o enzalutamida) en base a la presencia de mutaciones en 15 genes implicados en la reparación del ADN. El grupo de pacientes con alteraciones en ATM, BRCA1 y BRCA2 presentó un beneficio en supervivencia libre de progresión radiológica y en la supervivencia global. Olaparib tiene un buen perfil de tolerancia, destacando como efectos mas frecuentes anemia, náuseas, cansancio y pérdida de apetito.

Este es el primer estudio positivo que valida una terapia dirigida en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico frente a una diana terapéutica: mutaciones en genes de la vía reparadora del ADN y olaparib está pendiente de aprobación en España para pacientes con CPRCm que han progresado al menos a un tratamiento con un nuevo agente hormonal y/o taxanos.

¿A quien hay que realizarle diagnóstico genético en cáncer de próstata?

En primer lugar, cuando existan criterios de sospecha de cáncer de próstata hereditario. En líneas generales, son susceptibles de remitir a una Unidad de Consejo Genético.

  • Pacientes diagnosticados a edad temprana: < 50 años
  • Pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata e historia familiar del mismo tumor
  • Varones sanos con historia familiar de cáncer de próstata y otros tumores relacionados (cáncer de mama y ovario sobre todo, menos frecuente cáncer de páncreas)

La identificación de varones sanos portadores de mutación en línea germinal que confiere alto riesgo de desarrollar cáncer, es primordial para ofrecer estrategias de detección precoz adecuadas.

Se recomienda incluir a los portadores en programas de detección precoz de cáncer de próstata a partir de los 40 años. No todas las mutaciones detectadas confieren el mismo riesgo de desarrollar cáncer. Los datos más maduros que se conocen implican a portadores de mutación en BRCA2 en cuanto al riesgo acumulado de desarrollar la enfermedad y sus implicaciones en una peor evolución de ésta.

En segundo lugar, pacientes con CaP metastásico. Para descartar mutaciones somáticas o germinales en genes de la vía reparadora del ADN con una finalidad terapéutica como hemos explicado anteriormente.

  • Dadas las implicaciones de las alteraciones en línea germinal tanto a nivel individual como familiar, lo ideal es referir a estos pacientes a una Unidad de Consejo Genético con experiencia acreditada en el asesoramiento. Desde hace dos décadas la mayoría de los Servicios de Oncología Médica ofrecen esta prestación dentro de su cartera de servicios.

Nuevos agentes dirigidos al hueso que aumentan la supervivencia en CPRCm

Radio-223 es un agente del grupo de los radiofármacos que debe administrarse en el Servicio de Medicina Nuclear. Demostró mejorar la supervivencia frente a placebo (14.9 vs 11.3 meses) en pacientes sintomáticos con carcinoma prostático avanzado con metástasis óseas que ya habían recibido previamente quimioterapia con Docetaxel o bien que no eran elegibles para dicho tratamiento. Rad 223 consiguió una reducción del riesgo de muerte del 31%. Además de este beneficio en supervivencia, la administración del fármaco prolongó el tiempo hasta el primer evento óseo y no añadió toxicidad reseñable en comparación con placebo. Se administra de forma intravenosa en 6 dosis con un intervalo mensual entre dosis. En la actualidad el Rad 223 en Europa se recomienda en combinación con análogos de LHRH después de al menos dos líneas previas para el cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas sintomáticas en pacientes que no presentan metástasis viscerales. El perfil de tolerancia es muy bueno y tan solo destacan leves-moderados efectos gastrointestinales.

Tratamientos que mejoran la calidad de vida sin aumentar la supervivencia

Existen otras opciones de tratamiento disponibles que mejoran los síntomas asociados a la enfermedad y deben ser aplicados en combinación con los tratamientos específicos del tumor (hormonoterapia y quimioterapia) para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Medicamentos contra el dolor o analgésicos (desde aspirina hasta los opioides) son muy eficaces. En cuanto a la posible adicción o dependencia con fármacos opioides casi nunca es un problema si se prescriben en pacientes con dolor de gran intensidad. Son efectos secundarios indeseables de los mismos la somnolencia y el estreñimiento, pero habitualmente se pueden manejar ajustando las dosis o agregando otros medicamentos para aliviar estos efectos.

Los bisfosfonatos son un grupo de medicamentos que puede ayudar a aliviar el dolor de huesos causado cuando el cáncer que se ha extendido (metástasis óseas). Además, los bifosfonatos ayudan a fortalecer los huesos en los pacientes que reciben terapia hormonal (prevención de la osteoporosis) y también son eficaces en la prevención de complicaciones esqueléticas (dolor, fracturas patológicas, compresión de la médula espinal y necesidad de cirugía o radioterapia sobre el hueso) en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración con metástasis óseas.

El bisfosfonato más usado es el ácido zoledrónico, que se administra mediante inyección intravenosa de corta duración (15 minutos) ajustando la dosis a la función renal del paciente.

Los bisfosfonatos pueden ocasionar efectos secundarios, incluyendo síntomas parecidos a la gripe, dolor en los huesos 24 horas tras la infusión y un efecto secundario poco común, pero muy molesto, es la osteonecrosis del hueso mandibular (se detiene el riego sanguíneo de un área en el hueso y esa parte del hueso muere). Esto puede causar pérdida de dientes e infecciones o heridas abiertas del hueso de la mandíbula que no cicatrizan. La única manera eficaz de tratar esta complicación es suspender la administración del medicamento y administrar fármacos para aliviar los síntomas. Se presenta más a menudo después de realizar manipulación dental como extracción de un diente o muela mientras el paciente recibe tratamiento con bisfosfonatos.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a una proteína clave en la progresión de las metástasis óseas, se administra vía subcutánea una vez al mes y tiene un efecto en la prevención de eventos esqueléticos (fracturas patológicas, radioterapia o cirugía sobre el hueso y compresión medular) asociados a las metástasis óseas de diferentes tumores sólidos entre los que se encuentra el cáncer de próstata resistente a castración.

En un estudio aleatorizado Denosumab comparado con acido zoledrónico retrasó significativamente la aparición del primer acontecimiento óseo y redujo tanto el primer evento como los siguientes. 

  • Tanto Denosumab como ácido zoledrónico están indicados en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a castración con metástasis óseas para prevenir los eventos óseos asociados a la enfermedad metastásica; ninguno de los dos fármacos ha demostrado incrementar la supervivencia de los pacientes, sin embargo si contribuyen a mejorar la calidad de vida. No existe evidencia científica que justifique la utilización periódica mensual de ácido zoledrónico en pacientes con cáncer de próstata avanzado en fase hormonosensible y parece que su uso prolongado (más allá de dos años) aumenta las posibilidades de padecer una osteonecrosis mandibular.
  • Denosumab es superior a ácido zoledrónico en la prevención de eventos óseos con la ventaja de que no necesita ajustar la dosis a la función renal del paciente aunque la tasa de osteonecrosis mandibular que provoca es discretamente superior a la del ácido zoledrónico y con un mayor coste económico.
  • ¿Cómo prevenir la osteonecrosis mandibular? Se recomienda revisión dental y tratar cualquier problema que se detecte antes de comenzar el tratamiento. Mantener una buena higiene oral y someterse a exámenes dentales regularmente.

Otras opciones de tratamiento incluyen otros radiofármacos como el Estroncio 89 o el Samario 153 con beneficio paliativo demostrado, se utilizan para el tratamiento del dolor de las metástasis óseas en pacientes que no responden a otros abordajes terapéuticos o no es recomendable la práctica de quimioterapia o radioterapia externa.

Inmunoterapia

A diferencia de las vacunas preventivas que refuerzan el sistema inmune para ayudar a proteger a la persona y que no contraiga una enfermedad, se han desarrollado vacunas que “ordenan” al sistema inmune que combata la enfermedad cuando ya está presente en el organismo. Este tipo de vacuna, llamada inmunoterapia celular autóloga, se produce extrayendo glóbulos blancos de la sangre del paciente para exponerlos a una proteína de las células cancerosas de próstata y a una molécula estimulante. Posteriormente se inyecta la vacuna al paciente (en tres dosis durante un mes). Con este proceso se prepara a los glóbulos blancos para que sean capaces de estimular al sistema inmune del paciente y atacar a las células cancerosas una vez son reintroducidos en el organismo.

Sipuleucel es el nombre de la vacuna que fue aprobada en abril de 2010 en EEUU una vez comunicados los resultados de un estudio aleatorizado con 512 pacientes de cáncer de próstata avanzado resistente a la castración que no tenían síntomas de la enfermedad. La vacuna logró aumentar la supervivencia de los pacientes en un promedio de 4.5 meses, mejorando las tasas de supervivencia a tres años en 38% y reduciendo el riesgo general de muerte en 22.5%. Los pacientes que participaron en el estudio eran pacientes con pocos síntomas que ya habían sido tratados con terapia hormonal, muchos ya habían recibido incluso quimioterapia. Los efectos secundarios más frecuentes fueron escalofríos, fiebre y dolor de cabeza generalmente de leve intensidad. Sin embargo, su elevadísimo coste y la complejidad de administración del tratamiento son factores en contra de la aprobación del fármaco en Europa, donde no está disponible. 

Otros fármacos dentro del grupo de inmunoterapia, especialmente fármacos ya aprobados para el tratamiento de otros tumores sólidos como Nivolumab, Pembrolizumab y otros están siendo evaluados en pacientes con cáncer de próstata avanzado en combinación con quimioterapia, agentes hormonales y nuevos fármacos. Los resultados hasta la fecha son esperanzadores pero están en fase de ensayo clínico hoy por hoy.

Nuevos agentes en Investigación en Ensayo Clínico

Existen nuevos agentes en desarrollo clínico como nuevos fármacos hormonales, vacunas, anticuerpos, agentes dirigidos frente a dianas moleculares específicas y otros que podrían mejorar los resultados de los esquemas clásicos de tratamiento, pero no se dispone todavía de datos concluyentes para incorporarlos en la práctica clínica habitual. 

Recordar que continuamente se están llevando a cabo diferentes ensayos clínicos para mejorar los resultados obtenidos hasta ahora en el tratamiento del cáncer de próstata y desde aquí invitamos a los pacientes a participar en estos ensayos como forma estrictamente controlada de evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento y como oportunidad para acceder a la innovación terapéutica. Los pacientes pueden informarse de los ensayos clínicos disponibles en su lugar de Residencia en la pagina web de la Fundación de Investigación de distintos centros hospitalarios.

Importancia del manejo multidisciplinar

Cabe resaltar que para que el paciente pueda recibir la mejor opción en cada momento de su enfermedad y también para poder tener acceso a la innovación que supone la investigación dentro de Ensayos Clínicos, el tratamiento del cáncer de próstata debe realizarse desde fases iniciales en el seno de un equipo multidisciplinar en el que deben participar tres especialistas clave:

  • Urólogo
  • Oncólogo radioterápico
  • Oncólogo médico
El paciente debería tener acceso a los tres especialistas en cualquier momento de su enfermedad.

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